尿路上皮癌（UC）是一种具有侵袭性的恶性肿瘤，其发病率高且并发症严重。近年来，学术界对该疾病的认识及治疗均取得了重大进展，尤其是免疫检查点抑制剂、靶向治疗、抗体偶联药物等新型疗法拓展了应用范围。近期，素有“神刊”之称的《临床医师癌症杂志》（CA A Cancer J Clinicians，2025年最新IF=232.4）发表了一篇尿路上皮癌围术期治疗的综述。本文整理了膀胱癌领域的重要研究进展和作者观点。
编者按：尿路上皮癌（UC）是一种具有侵袭性的恶性肿瘤，其发病率高且并发症严重。近年来，学术界对该疾病的认识及治疗均取得了重大进展，尤其是免疫检查点抑制剂、靶向治疗、抗体偶联药物等新型疗法拓展了应用范围。近期，素有“神刊”之称的《临床医师癌症杂志》（CA A Cancer J Clinicians，2025年最新IF=232.4）发表了一篇尿路上皮癌围术期治疗的综述。本文整理了膀胱癌领域的重要研究进展和作者观点。
一、肌层浸润性膀胱癌（MIBC）
01、免疫治疗
MIBC的治疗格局正在由“全切”向“精准保留”演进。围术期免疫治疗已不再局限于术后辅助。CheckMate 274率先证实，根治性膀胱切除后给予PD-1抑制剂纳武利尤单抗可将中位无病生存期从10.8个月延长到20.8个月，基于此，FDA把“观察等待”改写为“标准辅助治疗”。随后，NIAGARA研究把免疫治疗药物前移到术前，形成化疗＋度伐利尤单抗“夹心”方案，两年无事件生存率升至67.8%，总生存率82.2%，正式奠定了围术期免疫联合化疗的新基准。
对于顺铂不耐受人群，单药新辅助免疫治疗仍属探索研究阶段，PURE-01研究中帕博利珠单抗单药治疗的病理完全缓解（pCR）率虽达42%，但尚缺III期生存数据，因此仅作为临床试验或特定患者的治疗选择。
表1.已完成或在研的MIBC围术期治疗研究
02、抗体偶联药物（ADC）治疗
“魔法子弹”ADC的崛起进一步拓宽了武器库。靶向nectin-4的维恩妥尤单抗（Enfortumab vedotin，EV）在EV-103研究中用于顺铂不耐受患者，病理完全缓解率36%，一年无事件生存76.4%，且手术未因毒性延迟；EV-302研究中，EV与帕博利珠单抗联用后，客观缓解率（ORR）突破70%，已被NCCN治疗列为顺铂不耐受人群的一线治疗首选方案。
靶向HER2的德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）则在DESTINY-PanTumor02中显示，HER2 3＋膀胱癌亚组客观缓解率56.3%，中位生存13.4个月，FDA已加速批准其用于既往经治、无替代方案的HER2阳性实体瘤。这些ADC正在向围术期推进，而KEYNOTE-905/EV-303、KEYNOTE-B15/EV-304等III期研究正在验证EV联合免疫能否取代传统化疗。
03、MIBC保膀胱治疗
在“保膀胱”策略方面，根治性膀胱切除不再是唯一答案。三联疗法（TMT）——最大程度经尿道电切＋同步放化疗——的长期随访显示，五年肿瘤特异生存83%，与根治术相当，且生活质量显著优于切除组；RTOG系列试验汇总468例患者，十年总生存率36%，仅21%最终需挽救性膀胱切除。针对顺铂不耐受者，RTOG 0712提示低剂量吉西他滨同步放疗的三年膀胱保存率与含顺铂方案相似（72%vs 67%）。
免疫能否再提升TMT疗效？正在进行的NRG-GU005将同步放化疗与放化疗＋阿替利珠单抗进行头对头比较，结果备受期待。此外，研究者尝试用生物标志物“筛选”可保膀胱人群：RETAIN研究在DNA损伤修复基因突变且化疗后≤T1的患者中，48%得以避免手术且两年无转移生存76%，提示基因指导的个体化保膀胱策略已初现雏形。
04、新型诊断标志物
精准治疗需要精准监测。循环肿瘤DNA（ctDNA）可在术前预判病理完全缓解：Dyrskjøt等发现术前ctDNA阴性者pCR概率显著升高，ctDNA清除程度与复发风险呈梯度相关；IMvigor010子研究亦显示，术后ctDNA阳性人群可从辅助阿替利珠单抗显著获益（HR 0.58）。ctDNA因而有望成为“是否免切膀胱”及“是否加强辅助”的动态决策工具。血清irisin和CYR61蛋白亦被报道分别可用于区分MIBC与NMIBC，但尚需外部验证。
05、新型预后标志物
在预后层面，TIGIT/PD-1共表达谱可把肿瘤微环境分为三群：TIGIT高表达者虽总体预后最差，却对辅助化疗＋PD-L1抑制最敏感，提示联合免疫方案的选择可依据微环境分型。全基因组DNA甲基化评分在413例MIBC中独立于T/N分期预测3年及5年死亡风险，或可成为术前风险分层的新尺子。尿液PD-L1（uPD-L1）水平升高与更短的无复发生存相关，虽尚未达统计学意义，但为非侵入性监测提供了新思路。
二、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）
01、卡介苗无反应的NMIBC的治疗选择
NMIBC治疗最大的痛点是卡介苗（BCG）无反应人群。国际共识定义“BCG无反应”为完成足量BCG后12个月内持续/复发原位癌，或6个月内复发高级别乳头状瘤。约三分之一患者陷入此困境，传统方案唯有膀胱切除。
近年来，FDA先后批准nadofaragene firadenovec（重组干扰素α2b基因疗法）、N-803（IL-15超激动剂联合BCG）及帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）用于BCG无反应原位癌，完全缓解率分别达53%、71%和41%，且2年膀胱保存率约50%。此外，回顾性数据提示序贯吉西他滨＋多西他赛膀胱灌注的1年无高级别复发率65%，2年49%，仅20%患者最终需切除，为不愿或不能手术者提供了有效替代。正在进行的BRIDGE研究将比较BCG与吉西他滨/多西他赛在BCG初治高危NMIBC中的疗效，2029年将给出答案。
表2.已完成或在研的NMIBC围术期治疗研究
02、试验设计中需要更好的基于尿液的监测指标
试验设计的另一痛点是随访方式。现行指南推荐的膀胱癌随访策略仍以频繁膀胱镜＋随机活检为主，既增加患者负担又容易导致过度检查。Cxbladder Monitor等尿液mRNA检测已显示阴性预测值100%，有望减少50%以上镜检，却仍被多数试验忽略。国际膀胱癌小组呼吁未来的临床试验以无复发生存（RFS）为主要终点，并以无创尿液指标作为次要终点，以降低受试者毒性和成本。
03、通过不同的组织学更好地理解风险
组织学异质性也可影响治疗选择。临床中，大约有超过25%的NMIBC伴变异形态，其中微乳头、浆细胞样、神经内分泌等亚型进展风险极高。大样本回顾性分析提示，对微乳头型而言，即刻根治切除与保膀胱治疗五年生存无差异（43.9%vs 53.2%）；而肉瘤样、鳞样、腺样及神经内分泌型则明显受益于早期手术（31.9%–44.0%vs 19.9%–23.3%）。因此，识别变异亚型不仅有助于预后评估，而且可指导手术“切”与“不切”的决策。
04、NMIBC背景下的保膀胱策略和三联疗法
TNT已经在MIBC保膀胱治疗中越来越广泛的应用，对于需要保膀胱的高危NMIBC也有一定的借鉴价值。RTOG 0926在BCG失败的高级别T1患者中采用放疗＋化疗（顺铂或丝裂霉素/5-FU）＋重复电切，三年膀胱保存率88%，五年总生存56%，证实TMT可作为BCG失败后的补救策略。McElree等报道的序贯吉西他滨/卡巴他赛＋静脉pembrolizumab方案，使77%病灶在一年内维持完全缓解，提示在免疫时代，保膀胱策略已从MIBC扩展到NMIBC。
三、膀胱切除术的考量及术后康复的改进
01、淋巴结清扫的作用和范围
根治性膀胱切除仍是多数肌层浸润或高危NMIBC的终极方案，但手术范围、患者个体化及术后康复正被重新改写。淋巴结清扫历来被视为切除“越多越好”，SWOG S1011随机研究却给出警示：与标准清扫相比，扩大清扫未带来生存获益，反而使3–4级并发症升至16%，90天死亡率达5.5%。然而，荟萃分析提示在高复发病例中扩大清扫仍可改善无复发生存，因此建议仅对影像或术中提示高危淋巴结转移者行扩大清扫。
02、女性患者膀胱切除术的注意事项
女性患者常被“一刀切”地切除子宫、阴道前壁和附件。两项多中心回顾性研究却显示，85%以上女性实际并无生殖道受累，保留子宫及阴道对切缘阳性率、复发及生存均无负面影响；而问卷调查显示77%女性认为阴道保留“极重要”，但仅不足三成术前接受充分性功能咨询。因此，指南推荐：肿瘤未累及膀胱颈/三角区时，可行神经及生殖道保留；若必须切除，可考虑带蒂皮瓣或肠段阴道重建，以维持性功能和身体意象。
图1.男性和女性盆腔解剖分离模型示意图：(A)男性膀胱背侧、前列腺背侧与精囊腺前壁之间的解剖平面。该层面需精确分离，以避免损伤走行于前列腺外侧的神经血管束。膀胱壁、精囊腺与前列腺基底之间的关键解剖夹角。精囊腺（SV）腹侧平面的分离应避免损伤位于精囊背外侧的盆腔神经血管丛。(B)女性膀胱背侧与子宫-宫颈前壁之间的解剖平面。该层面需精确分离，以避免损伤走行于阴道旁间隙腹外侧的神经血管束。膀胱三角区、阴道侧壁与子宫颈之间的关键解剖夹角。沿阴道旁间隙腹外侧平面进行的分离路径（根据Studer 2015修改）
03、老年患者膀胱切除术的注意事项
年龄不应成为手术的绝对禁忌，但患者的身体状态应该得到更加科学的量化。有研究显示，70岁以上患者术后30天内严重并发症可达49%，死亡率4%，几乎两倍于普通人群。综合老年评估（CGA）可提前发现认知、营养、用药等隐患，GERICO试点项目证实，≥75岁患者经CGA协同管理后，61%每日接受老年科访视，无一人因评估延迟手术。预康复（prehabilitation）结合营养、运动和心理干预显示，依从≥80%者术后并发症减少、功能恢复更快。Fried衰弱量表、计时起立行走等简易工具已被证实可预测30–90天并发症，应在术前常规应用。
04、膀胱切除术后的加速康复（ERAS）
通过多环节干预的术后ERAS可显著缩短患者的住院及功能恢复时间。中国多中心RCT证实，ERAS可使术后排气时间缩短1.5天、住院时间由12天减至7天，而不增加并发症。然而，关于长期肿瘤结局的结论不一：一项2111例大样本回顾分析提示ERAS与对照组的五年肿瘤特异生存无差异；而另一项单中心前瞻性研究却显示ERAS组五年总生存（67%vs 36%）和癌症特异生存（74%vs 48%）均显著提高。提示ERAS至少不损及肿瘤安全性，且可能通过减少并发症间接改善生存。未来需设计良好的随机研究以确定ERAS对肿瘤学结局的真正影响。
综上所述，无论是MIBC还是NMIBC，围术期管理正走向“精准分层、器官优先、功能保护、协同康复”的新阶段。多学科团队应综合分子特征、组织学亚型、患者脆弱程度及个人意愿，为每一位患者量身定制“从头到脚”的全程策略。
▌参考文献：
Yip W，Jaime-Casas S，Kothari A，et al.Urothelial carcinoma:Perioperative considerations from top to bottom.CA Cancer J Clin.Published online June 6，2025.doi:10.3322/caac.70019
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