免疫治疗作为乳腺癌治疗领域的重要治疗手段，正通过调控机体免疫系统实现抗肿瘤效应的突破。日前，第八届肿瘤精准诊疗暨第十一届乳腺癌个体化治疗大会在北京召开。会上，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授带来了“乳腺癌免疫治疗临床探索”的报告，就免疫治疗的现状、挑战及未来方向进行了介绍。会后，肿瘤瞭望特邀采访了马飞教授，就免疫治疗联合节拍化疗的协同增效机制、免疫治疗临床不良反应的监测与干预策略，以及基于生物标志物的精准诊疗路径进行了介绍。
编者按：免疫治疗作为乳腺癌治疗领域的重要治疗手段，正通过调控机体免疫系统实现抗肿瘤效应的突破。日前，第八届肿瘤精准诊疗暨第十一届乳腺癌个体化治疗大会在北京召开。会上，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授带来了“乳腺癌免疫治疗临床探索”的报告，就免疫治疗的现状、挑战及未来方向进行了介绍。会后，肿瘤瞭望特邀采访了马飞教授，就免疫治疗联合节拍化疗的协同增效机制、免疫治疗临床不良反应的监测与干预策略，以及基于生物标志物的精准诊疗路径进行了介绍。
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肿瘤瞭望：您团队开展的免疫治疗联合节拍化疗的II期前瞻性随机对照研究显示，不同化疗方案与免疫治疗的协同效应存在显著差异。从机制层面看，您认为节拍化疗如何通过调节肿瘤微环境增强免疫治疗疗效？
马飞教授：既往，我们将节拍化疗称作抗血管生成化疗，同时也认为它可能具有免疫调控作用。节拍化疗是一种相对低剂量、高频率、持续应用细胞毒药物的给药方式，但其在临床上表现出来的的副作用相对较低。因此，我们尝试将节拍化疗与免疫治疗联合应用，结果显示，节拍化疗与免疫治疗联合的方案，相较于大剂量化疗联合免疫治疗，甚至能够发挥出更为显著的协同增效效果。
从机制上分析，可能有以下几方面原因：1、节拍化疗能够调控免疫微环境。研究发现，它会影响局部免疫微环境中Treg细胞的减少和耗竭延迟，这与既往的化疗不同，能在一定程度上促进局部免疫应答。2、节拍化疗可能重塑宿主的系统免疫，使宿主的系统免疫朝着免疫治疗应答的方向发展，进而促进机体的抗肿瘤免疫。3、我们推测节拍化疗通过抑制血管内皮细胞，维持血管正常化，对整体免疫应答产生有利影响。
除上述原因外，节拍化疗可能还存在其他作用机制，目前我们正在探索中。
02
肿瘤瞭望：当前，尽管免疫治疗在TNBC中展现出了长期生存获益，但患者仍会出现耐药。请您为我们介绍下，在临床实践中，接受免疫治疗的患者常见不良反应有哪些，应如何进行监测及干预？
马飞教授：免疫治疗在三阴性乳腺癌治疗中虽已取得一定进步，但在临床实践中，我们仍面临诸多问题与困惑，不良反应便是影响临床诊疗及患者治疗依从性的一个方面。
目前，免疫治疗带来的不良反应在临床上主要分为两大类。一类是发生率较高、后果不严重的不良反应，如皮疹、甲状腺功能异常等。对于这类不良反应，我们可进行密切观察，一旦患者发生此类不良反应，我们可采用停药减量或局部处理等方式缓解，这类不良反应不会影响治疗药物的继续使用。另一类是发生率相对较低，甚至罕见的不良反应，但其一旦发生，对患者的健康威胁较大，包括免疫性心肌炎、免疫性肺炎、免疫性脑炎等。
因此，在临床上对患者进行治疗时，我们首先要充分了解治疗人群的身体情况（如了解其是否有心脏和肺基础疾病），同时对接受免疫治疗的患者进行筛选，选择不良反应发生风险相对较低的人群。
其次，治疗过程中我们要进行密切监测，包括对生物标记物和症状进行监测，以早期找出不良反应人群，并对其进行及时治疗。我们认为，早期发现不良反应，能将其对患者健康的威胁降至最低。未来，或许还会有一些创新性伴随诊断助力我们更早期发现这些严重不良反应，这也是我们未来努力的方向。
03
肿瘤瞭望：近年来，免疫治疗领域涌现出了一系列创新药物。未来在乳腺癌治疗领域，应如何基于生物标志物（如TMB、PD-L1表达等）进一步探索新的联合方案，实现“1+1＞2”的治疗效果？
马飞教授：目前，免疫治疗在临床上应用的十分广泛，可应用于多种瘤种。针对不同瘤种的不同治疗阶段，免疫治疗甚至会联合不同的治疗策略。然而，当前临床上免疫治疗的优势人群还尚无定论。
在接受免疫治疗的患者中，不同瘤种的伴随诊断存在差异。有患者的伴随诊断为PD-L1的CPS表达，有的为TPS表达，甚至有的患者无需伴随诊断。即便针对同一瘤种，在不同疾病治疗阶段或不同联合治疗的临床研究中，所呈现的优势人群也不尽相同。
因此，未来我们需进一步思考如何确定免疫治疗的最佳获益人群，这需从免疫治疗的作用机制入手。
传统上，化疗和靶向治疗主要针对肿瘤细胞展开治疗。尤其是靶向治疗，其作用靶点位于肿瘤上，药物靶点状态可直接影响治疗效果。而免疫治疗的作用靶点并非在肿瘤上，而是在免疫效应细胞上，因此其疗效理论上更为复杂。此外，免疫治疗的免疫应答受多种因素影响，包括肿瘤因素、免疫微环境因素，甚至宿主的系统免疫因素。我们还发现，一些肠道微生物寄生菌也会影响免疫治疗的疗效。所以，未来免疫治疗的伴随诊断应是一个综合多因素、基于大样本和新算法构建的生物学模型。
马飞教授
主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
Cancer Innovation主编
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号
京公网安备 11010502033352号