在日前召开的第十六届燕赵乳腺癌论坛上，安徽省肿瘤医院潘跃银教授带来了“肿瘤免疫治疗面临的挑战与应对策略”的讲课，强调了肿瘤微环境及免疫分型对患者治疗疗效的影响，并分析了当前免疫治疗面临的挑战和应对策略。会后，肿瘤瞭望特邀采访了潘跃银教授，请他就免疫治疗耐药的核心机制、不同患者免疫治疗药物选择及免疫联合治疗未来的发展方向进行了介绍。
编者按：在日前召开的第十六届燕赵乳腺癌论坛上，安徽省肿瘤医院潘跃银教授带来了“肿瘤免疫治疗面临的挑战与应对策略”的讲课，强调了肿瘤微环境及免疫分型对患者治疗疗效的影响，并分析了当前免疫治疗面临的挑战和应对策略。会后，肿瘤瞭望特邀采访了潘跃银教授，请他就免疫治疗耐药的核心机制、不同患者免疫治疗药物选择及免疫联合治疗未来的发展方向进行了介绍。
01
肿瘤瞭望：众所周知，肿瘤微环境呈现出高度的复杂性，而在临床治疗中，免疫治疗耐药（包括原发性耐药与继发性耐药）已然成为患者治疗进程里的重大难题。在您看来，导致耐药的核心机制主要包含哪些？
潘跃银教授：近十年来，免疫治疗已逐渐应用于临床，并在多个瘤种中显示出疗效，例如恶性黑色素瘤、肾癌、肺癌及三阴性乳腺癌等。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益或持续获益，部分患者存在原发性或继发性耐药问题。
原发性耐药是指患者在初始接受免疫治疗时即未显示出明显疗效；而继发性耐药则指患者初始治疗有效，但随着时间推移疗效逐渐下降或完全失效，也可称为获得性耐药。目前全球不同国家对这些概念的定义尚不完全统一。
患者治疗发生耐药机制非常复杂，但主要可归纳为两个方面：首先，免疫治疗起效的前提是肿瘤细胞需具备可供免疫细胞识别的标志物；其次，免疫系统（尤其是以T细胞为代表的免疫细胞）需具备攻击肿瘤的能力。此外，全身免疫状态、血液中免疫细胞的状态，甚至肠道微生物相关的免疫状态，均会影响治疗效果。
具体而言，原发性耐药可能与肿瘤细胞表面缺乏免疫细胞识别标志有关，例如PD-L1低表达、肿瘤突变负荷（TMB）不高或新抗原不足，导致T细胞无法识别肿瘤细胞。另一方面，T细胞本身可能丧失识别或攻击能力。例如，肿瘤细胞表面识别标志丢失，使药物无法有效引导T细胞攻击；或T细胞功能异常，如γ干扰素信号通路障碍，削弱其对肿瘤细胞的杀伤能力。
此外，肿瘤免疫微环境也至关重要。有效的免疫攻击需依赖于肿瘤局部存在足够T细胞及相关细胞因子，并需有充足的血供支持。根据免疫细胞在肿瘤中的分布情况，可将肿瘤分为三种类型：免疫炎症型、免疫排斥型和免疫荒漠型。
免疫炎症型：肿瘤内部及周边均有T细胞等免疫细胞浸润，这类患者对免疫治疗反应较好；
免疫排斥型：免疫细胞仅分布于肿瘤外围，未浸润至核心区域，疗效相对较差；
免疫荒漠型：肿瘤周围几乎无免疫细胞浸润，这类患者免疫治疗效果最差，更易出现继发性耐药。
02
肿瘤瞭望：不同年龄、体质以及合并其他疾病状况的肿瘤患者，对免疫治疗的反应差异很大。比如老年患者或者有基础慢性疾病的患者，他们在接受免疫治疗时可能会面临更多风险。您能否结合临床经验，谈谈针对这类特殊患者群体，我们该如何权衡免疫治疗的利弊，制定个性化的治疗方案？
潘跃银教授：随着免疫治疗在临床中的应用日益广泛，如何为特殊人群合理选择免疫抑制剂，既保证疗效又确保患者安全，已成为我们面临的重要问题。
老年患者往往免疫功能较弱，常伴有多种老年性疾病或合并症，导致对免疫治疗或联合方案的耐受性较差。因此，目前很多临床研究甚至将高龄患者排除在入组标准之外，例如通常设定年龄上限为75岁。因此，临床中对于70岁及以上，尤其是超过75岁的患者，是否采用免疫治疗需格外谨慎。
基于现有临床证据，我个人的建议包括以下几点：第一，如果存在其他疗效明确的治疗方式（如毒性相对较低的靶向治疗），应优先考虑这些方案，而非盲目选择免疫联合治疗。第二，必须全面评估患者的获益与风险。若评估显示免疫治疗带来的获益有限、而并发症风险较高，则应考虑其他治疗手段，例如化疗。举例来说，一名高龄肺癌患者若合并肺间质病变或有长期吸烟史，则使用免疫治疗后发生免疫相关性肺炎或肺损伤的风险较高，此时可选用单药化疗或小分子靶向治疗药物，相对更为安全。
然而，如果患者已无其他有效治疗选择，且病情亟需控制，则仍可考虑免疫治疗，毕竟在风险之中也需为患者争取可能的疗效机会。此外，对于老年患者如确需使用免疫治疗，必须综合评估其全身状态，包括心、肾功能等，谨慎选择药物。目前也有一些针对高龄患者免疫治疗的临床研究，例如日本的相关探索显示，PD-L1单抗单药（如阿替利珠单抗）对部分高龄患者能够带来一定获益，因此这类药物在临床中是可考虑的选择。
对于其他特殊人群，如患有自身免疫疾病、有器官移植史或肝炎病史的患者，免疫治疗的使用原则与老年患者相似：首先应慎重权衡利弊，若非必需，应暂缓使用免疫检查点抑制剂；若确需使用，则应严格遵循相关指南与共识，并在治疗过程中密切监测和管理不良反应。
03
肿瘤瞭望：目前肿瘤免疫治疗联合其他治疗方式（如放疗、靶向治疗等）是临床研究热点，也是应对免疫治疗挑战的重要策略之一。请您根据乳腺癌领域的治疗进展，为我们介绍下当前的乳腺癌领域有效的免疫联合治疗策略，以及未来免疫联合治疗还有哪些值得探索的方向？
潘跃银教授：目前免疫治疗仍面临原发性和继发性耐药的问题，总体来看，能够从中获益的患者人群仍有限。为了突破当前免疫治疗的临床治疗瓶颈、扩大获益人群，我们还需要在多方面持续推进。
首先，筛选免疫治疗优势人群。目前已有不少研究围绕生物标志物展开，例如PD-L1表达水平、肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）状态、全身免疫系统功能以及肠道微生物等。未来可能需要整合多维度指标，建立更精准的筛选体系。同时，引入人工智能和机器学习技术辅助识别有效人群，也是一个值得探索的方向。
其次，探索如何在单药免疫治疗基础上进一步扩大受益人群。联合治疗无疑是患者治疗的关键策略之一。例如，免疫治疗与抗血管生成药物联合，可能改善肿瘤微环境，尤其对于免疫荒漠型和排斥型肿瘤而言，可促进免疫细胞浸润，增强抗肿瘤效果。
免疫与放疗联合也是一个重要方向。放疗已在多个瘤种中显示出与免疫治疗的协同作用，例如在肺癌治疗中局部放疗可激活远隔效应。但在晚期乳腺癌如三阴性乳腺癌中，患者常发生多部位转移，此时照射靶区的选择、射线类型、剂量和分割模式等，都需进一步优化，以最大程度激发免疫应答，并与免疫检查点抑制剂有效协同。此外，淋巴结功能状态对免疫治疗效果具有重要影响，因此在放疗中对淋巴结照射的策略也需慎重考量，这些问题都亟待通过严谨的临床研究予以解答。
免疫与化疗的联合也需因人而异。例如，徐兵河教授团队的开展的相关研究显示，紫杉醇与免疫治疗联合可能产生抑制作用，而白蛋白紫杉醇与免疫治疗联合则可能实现“1+1＞2”的效应。因此，如何选择更适合与免疫抑制剂联用的化疗药物，是一个具有重要临床意义的课题。
此外，目前还有其他药物与免疫治疗的联合尝试，例如PARP抑制剂、小分子TKI以及ADC类药物。诸如ASCENT-04等研究已显示出初步积极结果，表明这些联合策略在乳腺癌治疗中具有广阔的应用前景。
潘跃银教授
主任医师，二级教授，博士生导师
江淮名医
享受国务院特殊津贴
安徽省肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科建设负责人
安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人
省委组织部115产业团队带头人
药物临床研究机构执行主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委
国家卫健委药物监测委员会委员
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学分会主委
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等
《中华肿瘤杂志》等杂志编委
获安徽省科技进步一等奖
京公网安备 11010502033352号