乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率与死亡率居高不下，其异质性、耐药性及传统治疗的毒副作用，仍是临床面临的难题。近年来，稀土掺杂上转换纳米粒子（UCNPs）因其独特的光学特性、灵活的合成与功能化策略，在乳腺癌诊疗研究中受到广泛关注。近日，中国医科大学附属第一医院毛晓韵教授团队与大连民族大学徐文教授团队，在Theranostics发表封面综述《Engineered upconversion nanoparticles for breast cancer theranostics》。该综述系统总结了UCNPs在乳腺癌诊疗应用中的研究进展，并探讨了其临床转化挑战与未来发展方向。
编者按：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率与死亡率居高不下，其异质性、耐药性及传统治疗的毒副作用，仍是临床面临的难题。近年来，稀土掺杂上转换纳米粒子（UCNPs）因其独特的光学特性、灵活的合成与功能化策略，在乳腺癌诊疗研究中受到广泛关注。近日，中国医科大学附属第一医院毛晓韵教授团队与大连民族大学徐文教授团队，在Theranostics发表封面综述《Engineered upconversion nanoparticles for breast cancer theranostics》。该综述系统总结了UCNPs在乳腺癌诊疗应用中的研究进展，并探讨了其临床转化挑战与未来发展方向。
要点精粹
- 乳腺癌发病率与死亡率高，现有诊疗技术存在实时成像难、治疗选择性差、毒性高等问题，临床急需新方法。
- UCNPs突破传统荧光探针局限，近红外光激发可实现深层组织穿透，且抗光漂白、自发荧光干扰低、对生物组织损伤小。
- 经核壳结构设计与表面功能化修饰，单个UCNP可集成多模态分子成像、光疗、药物/基因递送及免疫治疗等功能。
- UCNPs临床转化面临批次差异、长期生物安全性、成像/治疗技术优化、法律监管等挑战，未来需多学科合作推动其从基础研究走向临床。
乳腺癌发病率、死亡率高，现有诊疗技术存实时成像难、治疗选择性差、毒性高等问题，临床急需新方法。上转换发光是指材料吸收多个低能长波长光子，发射一个高能短波长光子的过程。稀土元素能级丰富，其掺杂的上转换材料因近红外激发、发光谱带窄、理化稳定，应用广泛。随着纳米技术发展，该类材料向纳米尺度演变，拓展了其生物医学应用。乳腺作为浅表器官，对近红外光散射适中、吸收低，为UCNPs应用提供了有利条件。相较于传统荧光探针，UCNPs通过反斯托克斯过程转化光，可避免短波长光的组织吸收散射，减少自发荧光干扰及光毒性。此外，经核壳结构工程与表面功能化，单个UCNP能同时负载靶向分子、药物及成像探针，实现乳腺癌诊疗一体化。
01
分子成像
成像质量影响临床决策，UCNPs因近红外光深穿透、无自发荧光及低光毒性优势，成为理想分子成像工具。例如，靶向肽修饰的NaErF4 NaYF4，对4T1模型成像穿透达9mm，5mm处信号背景比为吲哚菁绿的4倍，还可区分良恶性组织并识别2mm微肿瘤，辅助术中精准切除。通过整合其他分子探针，UCNPs还可实现多模态成像，反馈更全面的信息。例如，基于NaGdF4:Nd NaLuF4的上转换发光/磁共振成像双模态探针，在4T1肿瘤中荧光信号的肿瘤背景比达8.2，同时Gd3+掺杂使肿瘤磁共振信号在6h后增强1.46倍，实现了结构与功能成像的协同。此外，在乳腺癌淋巴结转移评估这一关键环节，UCNPs同样表现优异。例如，C-X-C趋化因子修饰的UCNPs探针皮下注射后可引流至前哨淋巴结，7mm深度下区分转移与正常淋巴结的灵敏度超92%，为肿瘤分期及治疗方案制定提供依据。
表1.UCNPs在乳腺癌分子成像中的应用。
02
生物标志物检测
乳腺癌发生发展涉及多水平异常，早期分子异常可通过标志物检测提升早诊率与治疗准确性。免疫组化、蛋白印迹等传统技术在灵敏度、操作及成本上有局限，而UCNPs检测技术凭借近红外激发抗干扰性与多通道窄带发射能力，成为潜在工具，主要分两种策略：一是基于共振能量转移的均相检测法，调控供体-受体距离实现快速“混合即读”；二是采用高特异性固相界面的异相检测法。在蛋白标志物检测中，UCNPs探针可实现原位多靶点成像。如单波段发光的NaGdF4:Yb，Er NaGdF4纳米粒子偶联抗ER、PR、HER2抗体，能在MCF-7细胞同步定位核内ER/PR与膜上HER2，定量结果与蛋白印迹法一致，低表达靶点检测准确性优于免疫组化。血清标志物检测方面，UCNPs系统同样表现突出。NaYF4:Yb，Tm与MoS2纳米片构建的传感器，对血管内皮生长因子检测限6pM、血清回收率98%-113%；癌抗原15-3均相生物传感器在0.01-150U/mL内线性响应，检测限4.5mU/mL，有望用于早期筛查。此外，基于UCNPs的系统还可高敏检测mRNA、循环肿瘤DNA等核酸标志物。
表2.UCNPs在乳腺癌肿瘤标志物检测中的应用。
03
光疗
光动力治疗与光热治疗因局部作用强、全身毒性低，成为癌症治疗的重要方向，UCNPs可解决传统光疗“穿透浅、激活难”的问题。具体而言，UCNPs吸收近红外光后发射可见/紫外光，激活光敏剂生成活性氧。例如，NaYF4:Yb，Er NaLuF4负载ZnPc后，在980nm激光照射下，4T1细胞存活率降至38%，12天内肿瘤生长显著抑制。在光热治疗中，UCNPs与金纳米粒子、聚多巴胺等光热剂结合，实现高效光热转换。如金壳修饰的NaYF4:Yb，Er，在808nm激光照射下可将肿瘤温度升至56.3℃，联合磁靶向可完全清除4T1肿瘤，且无复发。更重要的是，UCNPs可实现光动力与光热治疗的协同，例如，NaGdF4:Yb，Er NaGdF4负载玫瑰红与IR825，980nm光激活玫瑰红生成活性氧，808nm光触发IR825产热，联合治疗对4T1细胞凋亡率达73.1%，显著优于单药治疗。
表3.UCNPs在乳腺癌光疗中的应用。
04
药物/基因智能递送
传统药物因非选择性释放导致毒副作用，而基于UCNPs构建的智能递药系统可通过多种刺激实现药物在肿瘤部位的精准释放。在光响应递药系统中，UCNPs负载氨基香豆素笼氯氨芥后，在980nm激光照射下15小时内药物释放率达68%，而暗环境中仅释放3%，在肿瘤模型中实现显著生长抑制；在pH响应系统中，mSiO2修饰的UCNPs在pH5.0下阿霉素释放率>55%，而pH7.4下仅释放35.2%，减少了对正常细胞的损伤；此外，还可通过二硫键连接UCNPs与siRNA，在肿瘤细胞高谷胱甘肽环境下二硫键断裂，实现siRNA高效释放。如针对Bcl-2的siRNA递药系统可使肿瘤细胞中Bcl-2mRNA表达降低50%。
表4.UCNPs在药物/基因智能递送中的应用。
05
免疫治疗
乳腺癌免疫治疗面临免疫抑制肿瘤微环境、响应率低等问题，UCNPs可通过多途径激活免疫应答，提高免疫治疗效果。在树突状细胞疫苗中，UCNPs负载卵清蛋白后，可通过上转换发光成像实时追踪树突状细胞向淋巴结的迁移，且负载卵清蛋白的树突状细胞疫苗可诱导强效抗原特异性免疫，增强CD8+T细胞增殖与干扰素-γ分泌；在免疫原性细胞死亡诱导中，UCNPs介导的化疗-光动力联合治疗可促进肿瘤细胞释放钙网蛋白、ATP等损伤相关分子模式，激活树突状细胞成熟与T细胞浸润。此外，UCNPs还能联合免疫检查点抑制剂进一步放大疗效。例如，NaGdF4:Yb，Er负载Ce6与α-PD-1抗体，光动力治疗诱导免疫原性细胞死亡后，α-PD-1打破免疫抑制，不仅实现原发肿瘤消融，还对未照射的远端肿瘤产生“远隔效应”，显著抑制肺转移。
表5.UCNPs在免疫治疗中的应用。
06
临床转化挑战与未来展望
尽管UCNPs在乳腺癌诊疗研究中展现出巨大潜力，从基础研究走向临床仍需突破多重障碍。首先，UCNPs的合成需实现规模化，减小批次间差异。此外，大多数已报道的UCNPs进入生物体内后，易在肝脏、脾脏等单核-巨噬细胞系统长期蓄积，可能引发慢性毒性。因此，需调控纳米粒子的尺寸、表面电荷、修饰生物相容性配体，或优化其体内降解性能，减少蓄积风险，提升生物安全性。考虑到纳米药物的评价标准尚未统一，不同研究机构的检测方法、安全性与有效性评估指标存在差异，导致UCNPs的研究数据难以横向对比，也制约了其临床转化进程。需要推动国际统一的纳米药物评价体系建立，明确乳腺癌诊疗场景下UCNPs的评价指标与准入标准。未来，随着材料学、药理学与肿瘤学的交叉融合，UCNPs将朝着“更精准、更安全、更高效”的方向发展。
通讯作者
毛晓韵
中国医科大学附属第一医院乳腺外科行政副主任、主任医师、教授、博士研究生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
中国老年保健乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会青年专家
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会常务委员
中国性学会乳腺疾病专委会副主委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与细胞学研究专委会副主任会员
徐文
大连民族大学物理与材料工程学院特聘教授/院长
国家青年科学基金项目（B类）(原国家优秀青年基金）获得者
辽宁省杰出青年基金获得者
辽宁省“兴辽英才”青年拔尖人才
吉林省优秀青年人才
国家民委中青年英才
大连市杰出科技人才
第一作者
汪时劲
中国医科大学2025级肿瘤学学术型博士研究生（导师：毛晓韵教授）
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