激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌患者大多已在疾病不同阶段接受过内分泌治疗，而对内分泌经治患者，目前治疗选择仍较为有限，现阶段基于CDK4/6抑制剂的联合方案也已遭遇“疗效瓶颈”，为进一步延缓病情进展、延长患者生存，仍需探索更多治疗新选择。近日，评估国产创新CDK2/4/6抑制剂库莫西利用于内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究CULMINATE-1结果，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊（IF=52.7）正式发表[1]，证实库莫西利联合氟维司群方案用于此类患者，报告了迄今最佳的无进展生存期（PFS）风险比（HR）值，提示出色的疾病控制疗效。《肿瘤瞭望》就此特邀南昌市人民医院陈文艳教授、重庆医科大学附属第一医院甘露教授，共同解析正式见刊发表的CULMINATE-1研究结果，探讨库莫西利临床价值及未来用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的前景。
激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌患者大多已在疾病不同阶段接受过内分泌治疗，而对内分泌经治患者，目前治疗选择仍较为有限，现阶段基于CDK4/6抑制剂的联合方案也已遭遇“疗效瓶颈”，为进一步延缓病情进展、延长患者生存，仍需探索更多治疗新选择。近日，评估国产创新CDK2/4/6抑制剂库莫西利用于内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究CULMINATE-1结果，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊（IF=52.7）正式发表[1]，证实库莫西利联合氟维司群方案用于此类患者，报告了迄今最佳的无进展生存期（PFS）风险比（HR）值，提示出色的疾病控制疗效。《肿瘤瞭望》就此特邀南昌市人民医院陈文艳教授、重庆医科大学附属第一医院甘露教授，共同解析正式见刊发表的CULMINATE-1研究结果，探讨库莫西利临床价值及未来用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的前景。
热点提要
- Ⅲ期CULMINATE-1研究成果发表于STTT杂志，为创新CDK2/4/6抑制剂的临床应用提供了高质量循证医学证据。
- 创新CDK2/4/6抑制剂较既往CDK4/6抑制剂实现了疗效和安全性的同步提升，有望满足内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者迫切治疗需求。
- 在CDK4/6抑制剂应用基础上，创新CDK2/4/6抑制剂有望进一步变革HR+/HER2-乳腺癌治疗格局，为患者带来更多长生存和治愈希望。
△CULMINATE-1研究成果于STTT杂志正式见刊发表
《肿瘤瞭望》：对内分泌治疗耐药的HR+晚期乳腺癌患者，当前临床治疗选择主要有哪些？在选择治疗药物时需考量哪些因素？
陈文艳教授：内分泌治疗耐药HR+晚期乳腺癌当前的一线标准治疗方案为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而进入“后CDK4/6抑制剂时代”后，我们又迎来了靶向PAM通路即PI3K、AKT或mTOR抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、针对ESR1突变的选择性雌激素受体降解剂（SERD）及用于BRCA突变患者的PARP抑制剂等治疗选择，其中PI3K抑制剂还可用于检出相应突变患者的一线治疗，使内分泌耐药患者的治疗逐步精准化，临床工作者可考虑先进行基因检测、再“有靶打靶”寻找针对性治疗。但目前，基因检测和PAM通路抑制剂的可及性仍不理想，因此在临床实践中更常见的做法，是仔细梳理患者既往治疗史，结合不同药物安全性、患者肿瘤状况、基线特征及是否合并基础疾病等情况，综合评估后选择适当治疗。
现有临床研究数据显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于对传统内分泌治疗耐药的患者时，临床获益大体相似，患者中位PFS仅为约1年，Ⅲ期临床研究报告数据在11-16个月水平；PAM通路抑制剂中的PI3K抑制剂、AKT抑制剂已在我国获批，但不仅存在检测和药物可及性不理想的现实困难，可检出相应突变的患者也仅占全部患者的约40%，适用人群有限。
ADC药物虽为内分泌耐药患者提供了更多选择，但其安全性问题是临床考量的重点，例如德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗时的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率可达12-15%，即不适用于存在肺部基础疾病的患者，且ILD管理不当也会危及患者生命；而目前可用于HR+/HER2-患者的三款TROP2 ADC，也各自存在独特的、既往化疗时代不曾见到的不良反应，如眼毒性、严重口腔黏膜炎等，对患者生活质量有明显不良影响，需要考验临床医生对不良反应的管理经验，还要做好患者教育和沟通以帮助患者度过不良反应期。
因此综上所述，现有治疗方案虽然能惠及一部分内分泌耐药HR+晚期乳腺癌患者，但患者仍有许多尚未被满足的临床需求，需要作用机制更多样、有创新，且治疗获益较大的全新治疗选择，而国产CDK2/4/6抑制剂即有望通过抑制CDK2等独特机制，满足患者的迫切临床需求。
《肿瘤瞭望》：针对内分泌治疗耐药HR+晚期乳腺癌，国产CDK2/4/6抑制剂库莫西利相应开展的Ⅲ期CULMINATE-1研究已取得成功，研究成果近日在STTT期刊全文发表，证实库莫西利可显著降低患者疾病进展或死亡风险，您能否对相关数据进行深入解读？
甘露教授：CULMINATE-1研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估库莫西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，在内分泌治疗后进展、且接受不超过1线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性，我们中心也参与了这项研究。
CULMINATE-1研究的期中分析结果，在2024中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上首次报告，主要终点PFS（由研究者评估）达到阳性结果：库莫西利联合氟维司群治疗的中位PFS为16.6个月，较对照组延长9.1个月，患者疾病进展/死亡风险降低64%（HR 0.36，95%CI:0.26-0.51，P＜0.0001），风险比（HR）值低至0.36，是相同治疗场景下目前最低的水平，即库莫西利联合氟维司群可能最大程度地降低进展风险，有望为患者带来更长生存。
△CULMINATE-1研究期中分析由研究者评估的PFS数据
研究次要终点，即独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS在期中分析时尚未达到，但呈现与研究者评估的PFS相似获益趋势；PFS亚组分析数据显示，大多数亚组均可从库莫西利治疗中获益，包括临床高度关注的内脏转移亚组（HR 0.45）、肝转移（HR 0.49）、内分泌不敏感（HR 0.39）、PR阴性（HR 0.33）、HER2低表达（HR 0.31）等传统治疗预后较差人群，提示库莫西利治疗获益具有“普适性”。目前研究随访时间较短，OS数据尚未成熟，但库莫西利组已有获益趋势，HR值为0.67。
安全性方面，CULMINATE-1研究中报告的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，主要≥3级治疗期间不良事件（TEAE）为中性粒细胞降低，发生率仅为24.74%，其它≥3级TRAEs包括贫血（10.82%）、腹泻（7.22%）等，且未见因不良事件导致的治疗终止或死亡，反映出库莫西利治疗总体安全可耐受，不良事件整体可控，且骨髓抑制风险较低。
△CULMINATE-1研究TRAEs数据
《肿瘤瞭望》：您在CULMINATE-1研究中对库莫西利的用药体验如何？能否介绍一些让您印象深刻的病例？
甘露教授：用药体验首先体现在安全性方面，我们中心入组的多例患者均未因为不良事件停药，其中一例患者治疗时长接近4年，近期才刚刚因疾病进展出组，整个治疗过程中患者对疗效、不良反应和治疗的体验都相当好，因此保持了很好的依从性，甚至还愿意再参与后续临床研究，由此可以看出库莫西利疗效显著、实现了长期疾病控制，且不良反应相对较轻，患者愿意长期用药，没有因不良反应过重留下阴影。
《肿瘤瞭望》：以您治疗内分泌经治HR+晚期乳腺癌患者的实践经验来看，您认为既往CDK4/6抑制剂等治疗选择有哪些明显的局限性？库莫西利的机制创新可能在哪些方面带来了改进？
陈文艳教授：既往临床研究虽然证实以CDK4/6抑制剂为基础的联合治疗方案，用于内分泌经治HR+晚期乳腺癌患者可显著延长PFS，但联合治疗的安全性问题较为突出，其中对患者影响较明显的是骨髓抑制，≥3级中性粒细胞降低的发生率在部分研究中可高达57.1%-84.2%，需相应对患者进行预防处理，中性粒细胞降低导致感染时也需积极对症治疗，从而影响治疗期间的安全性和患者依从性。
CDK4/6抑制剂治疗相关腹泻等胃肠道毒性，也会对患者生活质量造成明显不利影响，并考验临床医生对不良反应的管理能力，在实践中可以看到一些患者意志较为坚强，认为治疗副作用相比抗癌疗效是可接受的，因此在发生腹泻时选择“硬扛”而非来院就诊，频率可能达到每日7-8次乃至十余次，一些患者甚至最终入院时已发生肾衰，对生活质量影响极大。
而库莫西利在作用机制上的创新，主要是对CDK4表现出较强的选择性抑制，对CDK6抑制作用相对较弱，同时能够抑制CDK2，从而在保证疗效的同时，显著减少抑制CDK6对骨髓造血干细胞增殖和分化的影响，降低骨髓抑制风险。CULMINATE-1研究安全性数据即证实，库莫西利组的≥3级中性粒细胞减少发生率仅为24.74%，≥3级腹泻的发生率也较低。此外，库莫西利抑制CDK2还可阻断癌细胞对CDK4/6抑制剂的关键耐药通路，延缓继发性耐药的发生。
同时，CULMINATE-1研究还纳入了约1/4既往对内分泌治疗不敏感，存在内分泌原发耐药的患者，此类患者既往治疗选择有限，如继续内分泌治疗预后也相对较差，而研究中库莫西利治疗此类患者也展现了出色的疗效，PFS风险比（HR）值低至0.39，与研究全人群基本一致，因此库莫西利也有望优先用于既往对内分泌治疗不敏感的患者。
△CULMINATE-1研究PFS（由研究者评估）亚组分析
《肿瘤瞭望》：结合CULMINATE-1研究的疗效和安全性表现，您认为在库莫西利获批上市后，应如何优化其使用策略？
甘露教授：库莫西利在作用机制上创新性地同时抑制了CDK4/6与CDK2，并在临床研究中转化为患者获益，鉴于目前CDK4/6抑制剂在临床实践中已取得的地位，库莫西利或可通过多靶点抑制，带来从疗效到不良反应等多方面的获益，期待它能够拓展更多使用场景，并被尽快纳入医保，让广大患者更早用上疗效更优、毒性更轻的治疗新药。2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由宋尔卫院士报告的CULMINATE-2研究结果，也支持库莫西利用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，希望这项研究结果能进一步让患者提早使用库莫西利，以“好药先用”实现更长久的疾病控制。
陈文艳教授：相较内分泌治疗耐药HR+晚期乳腺癌的其它现有治疗选择，使用库莫西利无需检测PAM通路（PI3K/AKT/mTOR）突变，且作为国产创新药，库莫西利也有望具有更好的可及性，从而覆盖广大患者群体。未来也可期待库莫西利开展针对CDK4/6抑制剂经治患者、早期可手术患者等群体的临床研究，特别是在获批上市后开展真实世界研究，继续扩大使用场景和惠及患者群体；为继续扩大治疗获益，还应同步寻找指导库莫西利使用的生物标志物，并探索更多联合治疗选择。
▌参考文献：
[1]Yin Y，Zhang Q，Sun T，et al.Novel CDK2/4/6 inhibitor culmerciclib(TQB3616)plus fulvestrant in previously treated，HR-positive，HER2-negative advanced breast cancer:a randomized，double-blind，phase 3 trial.Signal Transduct Target Ther.2025;10:414.Published 2025 Dec 18.doi:10.1038/s41392-025-02475-6
[2]Xu B，Zhang Q，Zhang P，et al.Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer:a randomized，phase 3 trial.Nat Med.2021;27(11):1904-1909.doi:10.1038/s41591-021-01562-9
专家简历
陈文艳教授
南昌市人民医院乳腺内科
科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
甘露教授
重庆医科大学附属第一医院
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专委会常委
中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
重庆市医学会乳腺病分会常委
重庆市肿瘤医疗质量控制中心乳腺癌诊疗专家组成员
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