HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%-20%，具有恶性程度高、复发转移风险大的特点[1]。HER2阳性乳腺癌约50%的患者会发生脑转移，与未发生脑转移的患者相比，这类患者的预后更差[2]。HER2低表达乳腺癌脑转移是近年研究热点，意味着肿瘤细胞HER2表达水平低于阳性标准但并非完全阴性，虽然传统认为HER2阳性风险高，但已有研究显示HER2低表达同样可能增加脑转移风险[3]，需引起重视。乳腺癌脑转移治疗采用多学科联合模式，目标是控制颅内病灶，改善神经系统症状，延长生存期；治疗手段包括手术、放疗、药物治疗和对症支持治疗。过去，受血脑屏障结构的限制，大部分药物难以在脑内达到有效的治疗浓度，导致全身治疗效果受限。近年来，随着抗HER2治疗的不断发展，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、ADC等药物均在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中显示出一定疗效，在提升患者生活质量的同时，也进一步延长其生存期[2]。在刚刚结束的第48届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会上，多项HER2阳性/低表达乳腺癌脑转移临床研究及真实世界研究数据公布，为晚期乳腺癌脑转移治疗的应用再次提供有力循证。《肿瘤瞭望》特此整理，以飨读者。
编者按：HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%-20%，具有恶性程度高、复发转移风险大的特点[1]。HER2阳性乳腺癌约50%的患者会发生脑转移，与未发生脑转移的患者相比，这类患者的预后更差[2]。HER2低表达乳腺癌脑转移是近年研究热点，意味着肿瘤细胞HER2表达水平低于阳性标准但并非完全阴性，虽然传统认为HER2阳性风险高，但已有研究显示HER2低表达同样可能增加脑转移风险[3]，需引起重视。乳腺癌脑转移治疗采用多学科联合模式，目标是控制颅内病灶，改善神经系统症状，延长生存期；治疗手段包括手术、放疗、药物治疗和对症支持治疗。过去，受血脑屏障结构的限制，大部分药物难以在脑内达到有效的治疗浓度，导致全身治疗效果受限。近年来，随着抗HER2治疗的不断发展，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、ADC等药物均在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中显示出一定疗效，在提升患者生活质量的同时，也进一步延长其生存期[2]。在刚刚结束的第48届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会上，多项HER2阳性/低表达乳腺癌脑转移临床研究及真实世界研究数据公布，为晚期乳腺癌脑转移治疗的应用再次提供有力循证。《肿瘤瞭望》特此整理，以飨读者。
新型药物研究数据公布，为HER2阳性乳腺癌脑转移治疗带来新思考
本次大会公布了DESTINY-Breast12（DB12）研究亚组分析结果，结果显示无论激素受体状态如何，T-DXd在脑转移患者中均表现出稳定的颅内活性和安全性。这些数据进一步证实了T-DXd作为HER2阳性转移性乳腺癌患者二线治疗方案的有效性，且不受激素受体状态的影响[4]。
DB12[5]是一项开放标签、国际多中心的IIIb/IV期研究，旨在评估T-DXd在伴或不伴脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究共纳入504例HER2阳性乳腺癌患者，其中263例患者存在基线脑转移（157例稳定性脑转移，106例活动性脑转移），241例患者无基线脑转移。该研究允许非脑转移患者入组，可以更全面的评估T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效。
结果显示，脑转移队列的中位无进展生存期（PFS）达17.3个月，12个月PFS率为61.6%，稳定性脑转移和活动性脑转移亚组分别为62.9%和59.6%[5]。在疾病缓解方面，脑转移队列确认的客观缓解率（ORR）为51.7%，稳定性脑转移亚组为49.7%，活动性脑转移亚组达54.7%。
颅内药物浓度过低是限制脑转移药物治疗效果的主要障碍之一。DB12研究数据显示，脑转移队列的12个月CNS PFS为58.9%，稳定性脑转移和活动性脑转移亚组分别为57.8%和60.1%。此外，基线时存在可测量CNS病灶患者中，确认的CNS ORR达71.7%，稳定性脑转移和活动性脑转移亚组分别为79.2%和62.3%[5]。这些结果表明，T-DXd可为脑转移患者带来显著的生存获益和良好的疾病缓解，尤其是对于活动性脑转移患者，T-DXd展现出了优异的PFS率和ORR。
安全性方面，T-DXd治疗的总体耐受性良好，安全性特征与既往研究报告一致，未出现新的安全信号，因不良事件（AE）导致的停药率较低。间质性肺病（ILD）/肺炎是临床使用T-DXd时较为关注的AE，脑转移队列16%的患者和无脑转移队列12.9%的患者发生了研究者报告的ILD/肺炎，大多数为1级轻症[5]。
综上所述，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移中显示出显著且持久的整体及颅内临床活性，且针对非脑转移患者同样有效，为这些患者提供了可靠的治疗新选择。
近日，2025 SABCS大会公布了DB12研究基于不同激素受体（HR）状态分层的亚组分析结果[4]，DB12研究的亚组分析探讨了伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者按HR状态分层的疗效差异。该亚组共纳入262例基线伴脑转移的患者，其中HR+患者165例，HR-患者97例。
亚组分析结果显示，HR+亚组和HR-亚组的12个月PFS率分别为64.2%和57.7%，12个月CNS PFS率分别为60.1%和56.8%[4]。疾病缓解方面，HR+亚组和HR-亚组确认的ORR分别为49.1%和55.7%；确认的CNS ORR分别为66.7%和79.2%。安全性方面，两个亚组中任何级别AE的总体发生率相似，未出现新的安全信号[4]。
以上数据充分证实，无论患者HR状态如何，T-DXd在伴脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中均表现出一致的颅内活性和可靠的安全性，尤其在三阳性乳腺癌脑转移患者中也展示出了较好的疗效。
另一项研究优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌脑转移（U-BOMB-HER）：一项多中心、单臂Ⅱ期临床研究也公布了其结果[6]。本研究为多中心、单臂II期试验（NCT05357417），纳入新发或进展期活动性脑转移患者。此次报告HER2阳性队列（U-BOMB-HER）结果，该队列纳入曲妥珠单抗及TKI治疗失败的HER2阳性脑转移患者，接受优替德隆+贝伐珠单抗治疗至疾病进展或不可耐受。主要终点为RECIST 1.1评估的中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR），次要终点包括CNS疾病控制率（CNS-DCR）、无进展生存期（PFS）、中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）、总生存期（OS）及安全性。
结果显示：2022年5月至2025年4月共入组50例可评估患者（中位年龄52岁）。患者基线特征：中位既往治疗线数3线，脑转移灶数量分布为单灶（14例）、双灶（10例）、≥3灶（26例）；56%（28/50）未接受放疗，44%（22/50）放疗后进展，52%（26/50）既往接受过ADC治疗。
截至2025年6月30日（中位随访14个月），CNS-ORR为54.0%，CNS-DCR为92.0%；中位PFS为8.6个月（95%CI：7.0-10.2），中位CNS-PFS为11.0个月（95%CI：8.4-13.6），中位OS为15.1个月（95%CI：8.2-22.0）。
常见任何级别不良事件包括周围神经病变（96.0%）、血液学毒性（白细胞减少58.0%，中性粒细胞减少50.0%，贫血42.0%）及肝功能异常（ALT/AST升高52.0%）；3级事件以中性粒细胞减少（16.0%）、高血压（12.0%）为主，周围神经病变（6.0%），未发生≥4级治疗相关不良事件。
结论提示：优替德隆联合贝伐珠单抗在TKI治疗失败的HER2阳性乳腺癌脑转移患者中表现出显著颅内活性及可控安全性，为这一难治人群提供了有前景的系统治疗选择。
在2025 SABCS大会中，PATINA研究[7]也公布了其脑转移亚组的数据，该研究旨在评估在HER2靶向治疗+内分泌治疗的基础上，加用哌柏西利在HR+/HER2+晚期乳腺癌诱导治疗后的疗效和安全性。该研究共纳入了20例（3.9%）基线脑转移患者，此次亚组分析显示，哌柏西利组的CNS累积发生率显著低于对照组（13.4%vs 19.9%，P=0.0386），对颅内病灶的实际控制效果尚未报道，因病例数较少，未来仍需开展大样本研究，进一步明确该方案在脑转移患者中的临床价值。
HER2低表达人群多项真实世界研究公布，从循证到临床落地还有多远？
HER2低表达乳腺癌患者发生脑转移后的治疗一直是临床难题，传统化疗和靶向治疗的颅内疗效有限。虽然DB-04、DB-06研究纳入了部分脑转移患者，但其仅纳入了稳定的脑转移患者，排除了活动性脑转移(例如有临床症状、新发的、或治疗后进展/有症状的)患者。本次大会公布的HALLOW中期分析结果[8]弥补了这一不足，探讨了HER2低表达伴有脑转移（包括活动性脑转移）患者对T-DXd的应答情况。42例经医生诊断存在脑转移的患者中，33例为活动性脑转移患者。其疗效数据显示，观察到显著的颅内抗肿瘤活性中位IC-PFS达到8.0个月（95%CI:3.9-未达到），6个月IC-PFS率为57.6%，优于历史对照（传统化疗的IC-PFS通常为3-4个月）。颅内客观缓解率：在22例可评估患者中，IC-ORR为9.1%（2例部分缓解），疾病控制率（DCR）达到77.3%。值得注意的是，5例接受过局部治疗后进展的患者中，2例达到颅内PR。总体疗效：中位PFS为6.7个月，6个月OS率为77.1%，显示出全身和颅内的协同控制效果。安全性特征总体可控，与已知风险一致。总结来说，HALLOW研究的这项中期分析为临床上亟需治疗方案的HER2低表达乳腺癌合并活动性脑转移患者带来了积极的希望，表明T-DXd能在有效控制系统性疾病的同时，对颅内病灶也表现出有前景的控制效果，且安全谱符合预期。这一结果支持T-DXd作为HER2低表达脑转移患者的优选治疗方案，尤其是在不适合局部治疗或局部治疗失败的患者中。
本次大会也公布了另一项真实世界研究，评估了HER2阳性或低表达脑转移患者接受T-DXd的疗效[9]，研究纳入HER2阳性374例（有脑转移94例，无脑转移280例；中位年龄62.5岁）；HER2-low 512例（有脑转移80例，无脑转移432例；中位年龄65岁）。研究发现有脑转移对比无脑转移的患者，在HER2阳性人群中：治疗中止时间（TTD）9.2 vs 12.4月（P=0.64）、至下一线治疗时间（TTNT）14.1 vs 15.2月（P=0.55）、OS 14.1 vs 15.2月（P=0.97），无显著差异。HER2低表达人群中：治疗中止时间TTD 3.0 vs 5.5月（P≈0.002）、至下一线治疗时间TTNT 5.8 vs 7.2月（P≈0.002）、OS 10.2 vs 15.8月（P<0.0001）。研究结果提示，在HER2低表达的mBC患者，与存在脑转移的患者相比，无脑转移的HER2低表达晚期乳腺癌的中位TTD、TTNT和OS均明显更长，但未来仍需进一步开展更大样本量的研究探索在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，脑转移状态是否影响T-DXd的疗效。
总结
总体而言，本次2025 SABCS展示了HER2阳性乳腺癌治疗的重大进步，尤其是T-DXd在辅助治疗中的应用及其对现有治疗模式的改变。对于脑转移患者，如何将这些新策略（如高效ADC药物、抗血管生成药物）与放疗、化疗有效结合，是实现长期生存和治愈的关键方向。
▌参考文献：
[1].Giaquinto AN，et al.CA Cancer J Clin.2022;72(6):524-541.
[2].律慧敏，等.中华医学杂志，2025，105(19):1561-1566.
[3].Guven DC，Kaya MB，Fedai B，et al.Int J Clin Oncol.2022 Feb;27(2):332-339.
[4].Hans Wildiers，et al.2025 SABCS poster PS5-01-27.
[5].Harbeck N，et al.Nat Med.2024;30(12):3717-3727.
[6].Min Yan et al.2025 SABCS poster PS5-01-13.
[7].O.Metzger et al.2025 SABCS Poster RF4-01
[8].N.Niikura et al.2025 SABCS poster PD13-11
[9].V.Gorantla et al.2025 SABCS poster PS5-05-19
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