[ELCC 2016]第6届欧洲肺癌大会重磅研究

作者:肿瘤瞭望   日期:2016/4/15 20:52:54

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在ELCC 2016会议上,专家学者广泛交流了肺癌的诊疗、预防、基础和转化研究等方面内容。本届大会的宗旨是:科学进步、学术传播和提升全世界范围内肺癌专家的临床实践能力。

      老年恶性胸膜间皮瘤患者也可考虑扩大胸膜切/剥除术(EPD)
      英国莱斯特郡格兰菲尔医院胸外科的Annabel Sharkey医生作口头汇报“关于老年胸膜间皮瘤患者行EPD”。Sharkey总结1999到2015年前瞻性收集的282名行EPD的患者数据(摘要号207O),研究发现年龄不是EPD治疗后患者结局相关的独立变量,伴有淋巴结受累和不接受辅助化疗的老年患者预后劣于年轻患者。。
      研究发现,老年患者和年轻患者具有相似结局,年龄不是显著预后因素。大于70岁患者和年轻患者有相似的住院时间(14天vs. 12天,p=0.118)、住院期间死亡率(6.5% vs. 3.5%,p=0.323)、90天死亡率(10.1% vs. 7.9%,p=0.635)和OS(10.5个月 vs. 13.0个月,p=0.683)。而未行辅助化疗和术前贫血是预后不良因素。疾病特征和缺乏术后辅助化疗对老年人影响更大,在淋巴结阳性的非上皮肿瘤患者中,老年人生存期短于年轻患者(3.8个月vs.6.6个月,p=0.024)。术后需要重症监护的比例为16.8% vs. 5.4%(p=0.004),房颤发生率为24.7% vs. 14.4%(p=0.051)。能够接受辅助化疗的比例为29.6% vs. 45.7%(p=0.040)。
      作者强调老年恶性胸膜瘤患者行EPD的考虑不应基于年龄本身,而要根据疾病范围和患者是否适合行辅助和新辅助治疗来决定。

      临床诊断早期肺癌患者被过度治疗的可能性
      美国Fox Chase癌症中心放疗科Talha Shaikh医生在ELCC做口头汇报(摘要号97O)。Shaikh使用大型数据库信息评估早期肺癌的临床诊断趋势,并分析诊断和治疗结局的关系。分析包括了7050名18岁以上仅接受放疗的I期、临床T1a-T2a肺癌患者。在8年研究过程中,诊断方法没有显著改变(p=0.172):6399名(90.8%)患者为病理诊断,651名(9.2%)为临床诊断。
      临床诊断和肿瘤特异性生存(cancer specific survival, CSS)改善相关,和OS无关:CSS和诊断模式之间具有显著差异。CSS改善和临床诊断相关(HR 0.82)。使用临床肿瘤分期分层,临床诊断T1a患者的CSS显著改善(HR 0.75,p=0.022),临床诊断T1b肿瘤的患者CSS有改善趋势(HR 0.74,p=0.052)。四分位法细分肿瘤大小,0-1.9cm的较小肿瘤患者CSS显著改善(HR 0.74,p=0.040),2.0-2.7cm肿瘤患者具有CSS改善趋势(HR 0.78,p=0.083)。但是,临床诊断早期肺癌和OS不相关(HR 1.01)。
      作者的结论是,临床诊断患者的CSS改善表明可能存在对良性疾病的过度治疗,特别是肿瘤较小的患者。他们认为谨慎选择患者对于减少过度治疗十分必要。

      多项临床研究显示靶向治疗的步伐不断前进
      第三代EGFR-TKI虽然在肺癌精准治疗中提供了多项证据,但其能否作为NSCLC患者的一线治疗仍面临巨大挑战,值得慎重考虑和深入研究。本次ELCC会议报告了第三代EGFR-TKI药物的疗效、安全性数据以及药物选择策略相关的研究。
LBA1_PR:奥希替尼(osimertinib, AZD9291)在EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性
? ? ? 该研究基于AURA I期扩大研究中局部晚期或转移性NSCLC携带EGFR敏感突变患者,观察其服用奥希替尼 80 mg或160 mg的疗效和安全性。共入组60名患者(80 mg组, n=30; 160 mg组, n=30),随访16.6 月,确认后的ORR为77%(95% CI:64, 87):其中80mg组ORR 为67% (95% CI:47, 83);160 mg组为87%(95% CI:69, 96)。中位DOR未达到 (95% CI:12.5, not calculable)。DCR 98%(95%CI:89, 100)。中位PFS 19.3月(95% CI:13.7, NC) :其中80 mg组中位PFS未达到(95% CI:12.3, NC);160mg组中位PFS为19.3月(95% CI:11.1, 19.3)。因AE导致的减量事件在80mg和160mg组分别是 10% 和47%。发生3度及以上不良反应为:腹泻(80 mg, 0%; 160 mg, 7%)、口腔炎(80 mg, 0%; 160mg, 3%),甲沟炎(80 mg, 0%; 160 mg, 7%)和恶心(80 mg, 3%; 160 mg, 0%)。
??? ?因此在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗中奥希替尼的疗效和耐受性较好。之后关于奥希替尼到底是用于一代TKI耐药后T790M阳性患者的二线治疗,还是直接用于一线治疗值得进一步研究。

     LBA2_PR:奥希替尼在T790M突变的晚期且经EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中的疗效和安全性
     本次会议再次更新了奥希替尼用于EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC治疗的研究数据,分析了AURA Ⅰ期剂量扩增研究(Ph1)和AURA扩展研究、AURA2研究这两项Ⅱ期研究的汇总分析(Ph2),纳入患者均为既往使用过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC,主要研究终点为客观缓解率(ORR),次要终点为缓解持续时间(DoR)和无进展生存期(PFS)。Ph1研究中ORR为71%(43/61),中位 DoR和PFS分别为9.6个月和9.7个月。Ph2研究中独立评审的ORR为66%(262/397),中位DoR和PFS分别为12.5个月和11.0个月。以上研究最常见的AE主要是皮疹和腹泻。Ph2研究结果验证了Ph1研究,奥希替尼在经过TKI治疗的T790M阳性的晚期NSCLC患者中疗效好,安全性可控。

       130O:BI1482694(HM61713)在携带T790M突变非小细胞肺癌患者中使用II期研究推荐剂量的疗效与安全性
       第三代EGFR-TKI?药物BI 1482694 用于治疗EGFR-TKI耐药之后携带T790M突变的患者,使用II期研究推荐剂量800mg/天,显示了有效性和良好的安全性;独立评估且确认的ORR为46%;最常见药物相关不良反应是恶心、腹泻、皮疹以及瘙痒。一项正在进行的II期研究ELUXA1将进一步验证BI 1482694在T790M突变NSCLC中的疗效和安全性。

      液体活检再添新证据:血浆EGFR突变检测可以预测EGFR-TKI疗效
     ELCC靶向和循环标志物专场(NSCLC targeted therapy and circulating biomarkers )报道了3个血浆EGFR突变检测的相关研究,再次证实,基于血浆EGFR突变检测来挑选接受EGFR-TKI治疗的患者是可行并且可信的。但是研究者也指出血液检测不可能完全替代组织活检。
     58O_PR:影响aNSCLC患者血浆EGFR突变检测的临床和人口统计学特征——ASSESS 研究
     研究者们进一步分析了ACCESS(血浆和组织EGFR检测的一致性对比)患者的临床特征,企图寻找预测血浆EGFR检测敏感度的因子。结果显示,患者年龄显著影响检测血浆EGFR基因突变阳性的能力;转移灶数目越多、转移越严重的患者,检测的敏感度越高。另一个有意思的发现是,年轻患者(<65岁)相比年老患者检查敏感性更高,这一现象在IGNITE研究中亦有体现。这一分析对于临床实践的意义在于,我们可以根据患者的一些临床特征(如有远处器官转移)来挑选哪些患者可以直接进行血浆检测,然而对于血浆检测阴性的患者,仍然有必要进行组织活检。

     摘要134O_PR和135O_PR报道了EGFR T790M突变与奥希替尼疗效的关系
     结果提示,血浆T790M检测与组织标本检测具有较好的一致性,且以血浆标本确诊的T790M阳性患者接受奥希替尼治疗,亦能取得较好疗效。这一结果说明,采用血浆检测作为伴随诊断指导奥希替尼治疗是可行的。但目前血浆检测仍然存在敏感度较低的缺陷,对于血浆标本中没有检测到T790M,建议使用组织标本再次检测,以避免血浆检测的假阴性。这两项研究给未来的临床实践提供的思路是,耐药患者可以血液检测先行,血检T790M阳性患者可推荐使用奥希替尼治疗;对于血检T790M阴性的耐药患者,推荐再次接受组织T790M检测,组织检测阳性患者推荐使用奥希替尼进行治疗。    
英国伦敦马斯登皇家医院胸部肿瘤学家Dr Sanjay Popat评论道,这些研究证明临床上可以使用ctDNA检测来确认患者EGFR突变状态,现在需要更多的真实世界研究来证实血浆EGFR检测在临床的可行性。现在的研究多为临床试验的回顾性分析,很难反应真实的临床实践。对于液体活检能否真正替代组织活检,他认为组织活检仍然为金标准,液体活检只能作为不能获取组织患者的补充手段。

     132O_PR:SQUIRE研究亚组分析显示,EGFR表达阳性的患者更能从 necitumumab研究中获益?
     III期研究SQUIRE表明,在晚期肺鳞癌一线吉西他滨/顺铂(GP)方案基础上加入necitumumab(靶向EGFR的单克隆抗体药物),相比单独化疗,可以提高1.6个月的生存期。在982例入组患者中(95% EGFR表达阳性,5% EGFR无表达),在EGFR阳性组中,GP联合necitumumab相比于单独GP化疗,可以提高患者的OS(21%)和PFS(16%);而在EGFR阴性组,研究组和对照组无差异。

     肺癌免疫治疗研究进展
     本届ELCC上公布的免疫治疗临床研究数据再次重现了既往研究的结果,提示免疫治疗在部分肺癌患者中可以取得很好的疗效,但过去未能解决的问题仍然存在。比如:免疫治疗有效率偏低,只有20%左右的患者表现有效,并且在治疗有效基础上获得长期生存获益的患者仍是少数。

     PD-1/PD-L1抗体联合EGFR-TKI
     2016年 ELCC会议上报道了两项EGFR-TKI联合免疫治疗的探索性研究:durvalumab联合吉非替尼、durvalumab联合奥希替尼(osimertinib,AZD9291)。
     摘要号57O报道了PD-L1抑制剂durvalumab(MEDI4736)联合吉非替尼在未经TKI治疗且携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效、安全性和耐受性。未使用过TKI药物治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者,抗PD-L1药物durvalumab(D,10 mg/kg, 2周一次)联合吉非替尼(G, 250mg/天)治疗。组1(n=10): D和G同步使用;组 2(n=10): G单药使用4周后接受D和G同步治疗。G联合D可以耐受,有4位患者因发生3-4级不良反应而中断治疗(均发生在组2,3例ALT/AST升高,1例肺炎)。研究者评估了19例患者大于等于8周的最佳缓解率,组1为77.8%(7/9),组2为80.0%(8/10)。没有明显的PK或PD相互作用,也没有抗药物抗体被检测到。D(10 mg/kg) 联合G(250 mg/天)在未使用过TKI药物治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中具备令人鼓舞的疗效,且耐受性好,该方案值得进一步评估。
     摘要号136O报道了多臂Ⅰb期研究 TATTON 中奥希替尼与durvalumab联合治疗EGFR突变NSCLC的更新数据。尽管大量患者接受联用方案后获得了缓解,但是严重不良事件发生率也很高,奥希替尼+durvalumab联合治疗组的间质性肺炎(ILD)发生率高达38%(13/34;5例3-4级,0例5级),但是没有观察到联合治疗组 ILD严重程度的增加(如下图)。研究者认为,早期的数据表明奥希替尼+durvalumab联合治疗有较好的临床疗效,但是联合治疗的安全性需要进一步研究。
    目前这两个研究的主要目的在于探索免疫治疗联合TKI的安全性和耐受性。从两个研究目前公布的数据来看,联合治疗患者的ORR似乎并没有明显优于TKI单药,而患者并发ILD的风险更高。目前还有很多临床研究在探索PD1/PD-L1抑制剂与TKI联用,但联合治疗模式是否合理还有待深入研究,目前认为EGFR突变和ALK重排的肺癌,免疫治疗的疗效稍差于野生型患者(肿瘤的突变负荷较低)。

     137O:CheckMate 063和CheckMate 017研究的2年随访更新数据
     铂类难治晚期鳞状非小细胞肺癌(SQ NSCLC)的有效治疗选择有限。基于Ⅱ期(CheckMate 063)和Ⅲ期(CheckMate 017)研究,全人源化的IgG4程序性死亡分子1(PD-1)单抗nivolumab获得美国和欧盟批准,用于难治/复发晚期SQ NSCLC患者的治疗。CheckMate 063和CheckMate 017研究的2年随访更新数据在本次会议上公布,包括18个月总生存(OS)和探索性标志物分析的结果。
     CheckMate 063研究患者(n=117)接受nivolumab治疗(3 mg/kg q2w)直至疾病进展(PD)或毒性不可耐受,主要终点是客观缓解率(ORR)。CheckMate 017研究患者1:1随机接受nivolumab(3 mg/kg、q2w)或多西他赛(75 mg/m2 、q3w)直至PD或因为毒性等其他原因中断治疗。两项研究均允许PD后的继续治疗。共222例患者接受nivolumab治疗且进行基线血清细胞因子的多因素探索分析。用SQ-cytoscore检测定量细胞因子对OS的效应,细胞因子根据中位切点值分为高、低两组。基线SQ-cytoscore高的患者(n=102)相比基线SQ-cytoscore低的患者(n=120),中位OS期为15.6 vs. 5.3个月[风险比(HR)0.48,P<0.0001]。研究结果确认nivolumab治疗晚期SQ NSCLC有较好的临床疗效,没有新出现的安全性问题。基线选择性的血清细胞因子与晚期SQ NSCLC患者的OS获益相关,尚需要前瞻性研究验证这些初步的发现。

     208O_PR:活菌免疫治疗可改善恶性胸膜间皮瘤缓解率
     ELCC 2016公布了一项Ib期研究结果,活菌免疫治疗联合化疗可使性胸膜间皮瘤(MPM)患者产生90%以上的疾病控制率,59%的缓解率。CRS-207是一种活的,衰减单核细胞李斯特菌。目前的研究测定了CRS-207联合标准化疗治疗晚期不可切除间皮瘤患者的疗效。有38例患者间隔两周接受两次CRS-207注射,间隔3周注射培美曲塞加顺铂,总共6个周期,接着间隔三周注射另两次CRS-207。合适的患者每8周接受维持CRS-207治疗。每8周进行随访,直至疾病进展。在中位随访9.4个月(范围:0.2-28.1个月)后,研究人员发现59%的患者产生部分缓解,35%的患者疾病稳定,总疾病控制率为94%。中位无进展生存期为8.5个月。与CRS-207相关的主要不良反应为温度尖峰和寒战。这与输液和24小时内的分解有关。

版面编辑:张楠  责任编辑:张彩琴

本内容仅供医学专业人士参考


在欧洲肺癌大会血浆基因型非小细胞肺癌靶向治疗循环生物标志物

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