2019 CSCO︱周清教授：靶向药物剂量探索典范—

2019 CSCO︱周清教授：靶向药物剂量探索典范——ASCEND-8研究

作者:肿瘤瞭望日期:2019/10/11 15:32:40 浏览量:21540

编者按：靶向治疗使晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者获得更长生存，靶向药物的推荐剂量多为最大耐受剂量，但是，最大耐受剂量是否就是最合适剂量呢？塞瑞替尼ASCEND-8研究通过对比传统剂量与降低剂量的疗效与安全性差异，很好地回答了这一问题。在2019CSCO会议中，《肿瘤瞭望》编辑非常幸运地邀请到了广东省人民医院周清教授来为读者解读这项研究的亮点。

周清教授

在临床实践中，塞瑞替尼750mg空腹口服胃肠道副作用较大，致使很多病人不能耐受其副作用而停药，甚至中断治疗。后续ASCEND-8研究令人赞赏之处是主要聚焦在剂量的探讨，从该研究中我们可以看到：450mg随餐用法和750mg空腹用法的血药浓度相似，更重要的是，这种改变带来了临床耐受性的提高。750mg空腹口服药物的病人有很大比例出现剂量下调和治疗中断，450mg随餐用法耐受性很好，病人因不能耐受毒性而停药的比例大幅下调，病人依从性提高。450mg随餐用药的方法，尽管剂量有所下调，给药方式改变，但是，因为病人的耐受性及依从性提高，因此，此亚组的疗效较750mg空腹使用更好。

这个研究给临床工作带来巨大的改变，一个好的研究，一方面我们希望药物的效果好，另一方面希望患者的生活质量较高，病人使用药物后不会出现较大的不良反应。塞瑞替尼450mg随餐使用正好符合这一要求：疗效提高，耐受性提高，毒性下降，花费减少，我个人是非常赞赏ASCEND-8研究所做出的剂量调整。

塞瑞替尼剂量调整，堪称为靶向治疗史上对于靶向药物剂量探索的经典案例。为什么这么讲呢？化疗时代，化疗药物存在量效关系，即线性关系：化疗药物的剂量越大，其带来的效果可能越好，当然，副作用也会随之增加。在临床工作中，为了追求最好的疗效，我们一般将化疗药物用至最大耐受剂量。然而，靶向治疗时代，靶向药物的有效治疗剂量窗比较宽，不一定要延用化疗时代追求最大剂量的做法。ASCEND-8研究塞瑞替尼剂量的调整为我们树立了良好的示范，真正适合临床实用的不是最大剂量，而是最合适剂量，其他药物，尤其是毒副作用较大的药物，应该借鉴该案例。

目前，许多药物上市之后，仍然在做最佳剂量探索研究，为什么要在药物上市之后探索呢？应该在药物研发过程中尽早关注该问题，以最合适的剂量上市，而不是以毒性最大或最大耐受剂量上市！因此，塞瑞替尼剂量探索的研究很值得靶向药物和免疫治疗药物去借鉴，尤其是临床试验设计和I期临床剂量探索研究。

二代ALK抑制剂之间是否有疗效差异呢？其实这个问题目前无法回答，如果要去评判两个药物的效果有无差异，需要进行头对头临床研究比较。但是，塞瑞替尼和阿来替尼没有进行该方面的研究，目前主要是比较一代ALK抑制剂和二代ALK抑制剂的临床研究。如果一定要去评判两个药物效果是否相似，目前是没有确切答案的。

2019年世界肺癌大会上，有一项网络Meta分析，借用统计学方法，将不同研究的数据汇总，进行非头对头研究比较，其相对于头对头临床研究，证据级别要低不少，但是，仍然可以给我们些参考。从Meta分析结果来看，二代ALK抑制剂疗效肯定优于一代，但是，二代ALK抑制剂塞瑞替尼和阿来替尼两者之间没有很大的差异，那两者之间是否真的存在差异呢？包括疗效，毒副作用，药物经济学等方面的差异，需要未来做更多探索，这两个药物做头对头临床试验可能性不大。因此，未来需要我们从临床实践过程中，根据每个患者的具体情况进行药物选择。

专家简介

周清

主任医师，博士研究生导师，广东省人民医院

广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺三科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）秘书长

广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

本内容仅供医学专业人士参考