抗体药物偶联物（ADC）的问世正在重塑HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。随着中国原研的ADC维迪西妥单抗（RC48）获批用于既往接受过曲妥珠单抗或其生物类似药和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者，以及T-DXd等其他ADC药物的广泛可及，如何在多款ADC药物之间进行合理选择与序贯治疗，成为临床实践中的重要议题。本期《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授，围绕RC48的研发历程、HER2阳性肝转移患者的治疗突破，以及ADC药物的临床应用与治疗策略优化展开深度对话，分享前沿进展与实战经验。
编者按：抗体药物偶联物（ADC）的问世正在重塑HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。随着中国原研的ADC维迪西妥单抗（RC48）获批用于既往接受过曲妥珠单抗或其生物类似药和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者，以及T-DXd等其他ADC药物的广泛可及，如何在多款ADC药物之间进行合理选择与序贯治疗，成为临床实践中的重要议题。本期《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授，围绕RC48的研发历程、HER2阳性肝转移患者的治疗突破，以及ADC药物的临床应用与治疗策略优化展开深度对话，分享前沿进展与实战经验。
邵彬教授：大家好，这里是《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”专栏。本专栏聚焦于临床的热点与难点，实时更新循证医学证据，同步全球视野，为临床寻求最佳的解决方案。今天，我们非常荣幸邀请到王佳玉教授。王佳玉教授是业界知名的肿瘤内科专家。今天我想与佳玉教授共同探讨的主题是晚期乳腺癌新型ADC药物的应用。
我们关注到，以RC48为代表的ADC药物目前已获批适应证。临床研究数据显示，其在HER2阳性肝转移患者中取得了显著疗效。实际上，最初的研究设计并未将这一特定人群作为主要研究对象，但后续分析发现该人群获益尤为突出。佳玉教授深度参与了这项研究，并做出了重要贡献。今天，我们希望佳玉教授能为我们解读RC48（维迪西妥单抗）在研发过程中的关键节点与研究启示。
王佳玉教授：感谢邵彬教授的邀请。正如您所提及，RC48的C006研究最初并非针对肝转移人群设计，而是作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗方案，对照组为拉帕替尼联合卡培他滨。在研究过程中，我们发现RC48单药在总体人群中相较于对照组的总体有效率和无进展生存期并未显示出显著优势。然而，中期分析提示，在肝转移亚组中，RC48的疗效明显优于对照组。
基于这一发现，研究团队将C006研究调整为聚焦于肝转移人群的临床试验。经过严格的统计学设计，最终纳入了104例患者，完成了这项III期研究。结果显示，试验组中位无进展生存期从4.5个月延长至9.9个月，风险比达0.56，即疾病进展风险降低44%以上。尽管样本量相对有限，但该研究在特定人群中取得了统计学和临床意义上的成功。基于此，RC48于2025年获得国家药品监督管理局批准，用于HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移患者的治疗。目前，这是RC48在乳腺癌领域唯一的适应证。这一成果与RC48独特的药物结构密切相关。
邵彬教授：感谢佳玉教授的详细解读。由此可见，RC48在HER2阳性肝转移患者中具有明确的疗效，这也与其药理特性密切相关。当前，针对HER2阳性乳腺癌的ADC药物呈现百花齐放的格局，T-DXd、T-DM1、RC48等药物已实现良好可及，同时还有多个以HER2为靶点的ADC药物正在研发或即将上市。
T-DXd已纳入医保，在后线治疗中得到广泛应用。在此背景下，我想与您探讨：对于T-DXd治疗后进展的患者，哪些人群可能适合后续使用RC48？也就是说，在何种临床情境下我们会优先考虑RC48？能否请您结合临床案例进行分享？
王佳玉教授：这是一个非常现实的临床问题。T-DXd上市时间虽短，但临床认可度很高，目前已成为HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗的重要选择之一。然而，对于已经接受过T-DXd治疗且出现疾病进展的患者，后续治疗选择确实面临挑战。这类患者通常已经历过曲帕双靶、TKI类药物、T-DM1等多线治疗，治疗选择日趋有限。
在这种情况下，RC48提供了新的治疗可能。尤其对于肝转移病灶明确、肝功能储备尚可且外周神经毒性不严重的患者，RC48是一个值得尝试的选择。我们在临床实践中已有这样的案例：患者在T-DXd治疗后仍出现疾病进展，以肝转移为主要表现，我们选择RC48单药或联合抗血管生成药物进行治疗，取得了较好的疗效。
但需要注意的是，RC48的使用需要满足一定条件。首先，多数患者已接受多线治疗，可能累积了不同程度的外周神经毒性。RC48所搭载的MMAE小分子其主要毒性即为神经毒性，因此在使用时需评估患者神经毒性基础情况，避免与既往神经毒性药物重叠过密或间隔过短。其次，RC48本身也存在一定比例的肝功能损伤风险。对于肝转移患者，由于肝脏代谢储备能力本就下降，更需密切监测肝功能。因此，患者须具备相应的肝功能储备，肝内肿瘤负荷不宜过大，方可考虑RC48治疗。
邵彬教授：感谢佳玉教授的深入分享。这充分体现了您在临床实践中对患者的精准把握。T-DXd进展后，临床确实存在多种治疗选择，包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗等均有一定疗效。RC48无疑是其中的一个重要选择，尤其是在肝转移患者中显示出良好的疗效。未来仍需更多临床观察以积累经验，同时必须重视其毒性管理，包括神经毒性和肝毒性，在治疗过程中进行严密监测。
随着ADC药物种类的不断增加，我们已从“化疗-化疗”或“化疗-内分泌”的序贯模式，进入“ADC-ADC”序贯的可能性探索阶段。ADC药物的可及性日益提升，如何在这些药物之间进行合理的排兵布阵，已成为临床实践中的重要课题。请问佳玉教授，您如何看待ADC药物的序贯治疗策略？能否分享您的观点与经验，以及对未来的展望？
王佳玉教授：这正是我们当前临床工作中需要深入思考的问题。回顾化疗时代，乳腺癌的有效化疗药物众多，有效率超过50%的化疗药物可列出十余种，患者无需重复既往使用过的药物即可在后续治疗中获得较好疗效。然而在ADC时代，部分临床医生对传统化疗药物的重视程度有所下降，这实际上是一种认识误区。传统化疗药物在特定类型乳腺癌中仍然占据重要地位，包括三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌。
对于已经过多线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，ADC药物的选择需基于其结构特点进行综合考量。当前ADC药物均以抗HER2单克隆抗体为基础，搭载不同的小分子细胞毒性药物。以RC48为例，其搭载的微管抑制剂MMAE为4个有效载荷，主要毒性为神经毒性；T-DXd搭载的拓扑异构酶抑制剂为8个有效载荷，主要毒性为消化道反应、血液学毒性和乏力等；A1811也已上市，其疗效在HER2阳性和HER2低表达人群中均有不俗表现。
因此，在进行ADC药物跨线治疗选择时，需综合考虑多重因素：一是疗效，应优先选择临床研究证据支持疗效更优的药物；二是毒性，需评估患者既往治疗的毒性残留与当前药物毒性的叠加风险；三是患者个体特征，包括肿瘤负荷、脏器功能储备、治疗线数、对不良反应的耐受程度等。只有综合这些因素，才能在ADC药物之间做出更为精准的序贯选择。
邵彬教授：非常感谢佳玉教授的精彩分享。随着ADC药物种类的日益丰富，每个药物因其靶点、连接子、载药的不同而具有独特的药理特性和毒性谱。这为临床提供了更多选择，也对医生的精准用药能力提出了更高要求。在选择ADC药物时，循证医学证据仍是首要依据，但同时必须结合患者个体状态——包括既往治疗史、残留毒性、脏器功能以及社会经济状况等多重因素进行综合考量。
佳玉教授特别强调的一点也值得我们重视：ADC药物虽然是当前的热点，但不应忽视其他治疗手段的价值。无论是传统化疗、内分泌治疗，还是其他靶向治疗和免疫治疗，仍然是乳腺癌综合治疗中不可或缺的组成部分。ADC药物只是治疗武器库中的重要一员，而非全部。
再次感谢王佳玉教授的深入分享！
邵彬教授
北京肿瘤医院乳腺肿瘤内科
主任医师，副教授
M.D.Anderson访问学者
中国红十字基金会公益先锋
北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员
中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员
中国医促会乳腺疾病分委会常委
北京医学会北肿瘤学分会委员
北京乳腺病防治学会委员
北京癌症防治协会精准靶向诊疗专业委员会委员
北京癌症防治学会乳腺分会青年委员
北京性腺轴疾病防治研究会委员
王佳玉教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，硕士生导师
北京整合医学会乳腺疾病分会副主任委员
北京医学会奖励基金会脑转移瘤分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委
中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委
中国医药研究促进会乳腺病分会常委
北京乳腺病防治学会内科专委会常委
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
《中华肿瘤杂志》、《中华乳腺病杂志》等杂志编委
《Cancer Communication》，《Breast Cancer Research&Treatment》等杂志审稿人
教育部、卫健委、科技奖评审专家
曾获国家科技进步二等奖、抗癌协会一等奖等奖项
发表SCI论文40余篇
京公网安备 11010502033352号