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共君一席话丨T-DXd接二连三、重塑标准——刘真真教授解读ASCO HER2+ ABC指南

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/6/30 11:08:43

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暌违四年,美国临床肿瘤学会(ASCO)于近日更新了HER2阳性晚期乳腺癌(HER2+ABC)的系统治疗指南(以下简称ASCO HER2+ ABC指南或ASCO指南)。

编者按:暌违四年,美国临床肿瘤学会(ASCO)于近日更新了HER2阳性晚期乳腺癌(HER2+ABC)的系统治疗指南(以下简称ASCO HER2+ ABC指南或ASCO指南)。多个新型的大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、抗体偶联药物(ADC)被纳入新版ASCO HER2+ ABC指南,尤其是T-DXd脱颖而出、“接二连三”——除了作为三线/后线治疗的强烈推荐方案以外,更是取代T-DM1成为抗HER2二线治疗的新标准。至此,T-DXd已经改写了NCCN、ASCO、ESMO等一众国际权威指南。《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院刘真真教授解读新版ASCO HER2+ ABC指南如下。
 
 
ASCO指南有哪些更新要点?
 
新版ASCO HER2+ ABC指南[1]一线治疗的推荐没有改变,主要更新变化集中在二线和三线/后线治疗中。尤其是二线治疗中,T-DXd完全取代T-DM1,成为唯一的二线抗HER2治疗标准方案。
 
新版指南强烈推荐:对于一线抗HER2治疗期间或治疗后发生进展(且未接受过T-DXd治疗)的HER2+晚期乳腺癌患者,应该推荐T-DXd作为二线治疗(证据质量:高;推荐等级:强)。除此以外,在HER2+晚期乳腺癌抗HER2治疗的临床路径中,指南还指出对于接受过曲妥珠单抗±帕妥珠单抗辅助治疗且在12个月内发生进展的患者,可以跳过THP一线治疗而直接选择T-DXd二线治疗。
 
在三线/后线治疗方面,新版指南认为由于缺乏头对头试验,故没有足够证据推荐哪一种方案更优,患者与临床医生在决策时应该针对不同的治疗方案、给药途径、毒副作用等进行讨论。可选的方案包括:T-DM1、图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨、T-DXd、奈拉替尼+卡培他滨、拉帕替尼+曲妥珠单抗、化疗+曲妥珠单抗、马吉妥昔单抗+化疗、激素治疗、阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群、帕妥珠单抗。其中,T-DM1是由上一版指南的二线推荐转入新版指南的三线/后线推荐;而T-DXd、图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨、奈拉替尼+卡培他滨、马吉妥昔单抗+化疗均为新增方案;三线/后线方案中,仅有T-DM1、T-DXd、图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨是强烈推荐方案。
 
△2022版ASCO HER2+ ABC指南的治疗路径
 
自从上一版(2018年)ASCO HER2+ ABC指南发布以来,四年间HER2+ ABC系统治疗领域涌现了众多创新药物,包括新型的大分子单抗、小分子TKI、ADC。2022版的指南将这些创新药物纳入其中,构建了新的抗HER2治疗“版图”和临床路径。T-DXd更是在众多方案中拔得头筹,成为新的二线治疗标准以及新的三线优选方案。该指南的及时更新,将为临床实践提供更加权威、科学的指导。
 
T-DXd是如何“弯道超车”的?
 
新版ASCO HER2+ ABC指南确立了T-DXd的二线治疗新标准,这主要是基于DESTINY-Breast03研究获得的积极结果。
 
值得一提的是,该指南是基于2016年8月至2021年4月公开发表的随机对照试验(RCT)进行系统回顾的,而DESTINY-Breast03研究是在2021年9月举行的ESMO大会上公布首次期中分析数据的,并在2022年3月发表于NEJM杂志上。尽管超过了指南专家组进行文献回顾的时间,而且会议摘要并不纳入指南的系统回顾,但专家组还是“大开绿灯”,及时将DESTINY-Breast03研究的最新证据纳入其中。
 
T-DXd能够在众多抗HER2治疗方案中“弯道超车”,并快速改变ASCO指南,无疑缘于其在系列临床试验中取得令人惊艳的结果。在Ⅲ期DESTINY-Breast03研究中[2],T-DXd用于经过抗HER2治疗的患者,可相较于T-DM1可显著降低72%的进展或死亡风险(BIRC评估mPFS:NR vs 6.8个月;HR 0.28,95%CI:0.22-0.37,P<0.001),T-DXd组的中位PFS已经突破2年(研究者评估的mPFS:25.1 vs 7.2个月),着实令众人惊叹。这也使得T-DXd成功取代T-DM1,成为ASCO、NCCN等国际指南的二线治疗新标准。
 
△DESTINY-Breast03研究的主要终点PFS K-M曲线
 
T-DXd的“安全感”从何而来?
 
高药物抗体比(DAR:~8)和强大的抗肿瘤“旁观者效应”,使得T-DXd在疗效上表现卓越;此外,良好的循环稳定性大大降低T-DXd的脱靶率。这些药物机制的改良使得T-DXd达到了增效、减毒的效果。由于疗效增加、治疗时间延长,T-DXd的安全性和耐受性能否持续保持?
 
近日举行的2022 ASCO大会上,更新了DESTINY-Breast03研究更长随访的安全性数据(T-DXd和T-DM1的中位治疗持续时间:16.1 vs 6.9个月)[5],对治疗中出现的TEAE进行预先设定的安全性分析,包括间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎、恶心、呕吐、疲劳、脱发、血液毒性,并分析暴露量校正的发生率(EAIRs;per patient-year)。需要强调的是,两组治疗时间不同,也就是用药的累计毒性本来就存在差异。因此,为了避免因为药物本身暴露量的不同导致的不良反应差异,需要比较两组的EAIR。
 
可以看到,T-DXd组每患者年的暴露量高达327.2,而T-DM1为186.3,但T-DXd的≥3级TEAE(0.42 vs 0.70)、任何级别严重TEAE(0.17 vs 0.27)、≥3级严重TEAE(0.12 vs 0.20)的EAIR均低于T-DM1;停药TEAE(0.12 vs 0.10)和减药TEAE(0.18 vs 0.19)的EAIR也与T-DM1相似,表明T-DXd长期治疗的耐受性良好。
 
△DESTINY-Breast03研究的不良事件暴露调整发病率 (EAIR)
 
而此前举行的2022年ESMO BC大会上报道的DESTINY-Breast03研究患者报告结局(PROs)数据显示,T-DXd可相较于T-DM1延缓患者发生生活质量恶化的时间,EORTC QLQ-C30至明确恶化时间(TDD)(9.7 vs 8.3个月,HR 0.88)和EQ-5D-5L VAS的TDD(13.2 vs 8.5个月,HR 0.77)均有延长,其中QLQ-C30的情绪功能(HR 0.69)、疼痛症状(HR 0.75)、躯体功能(HR 0.77)的恶化风险下降尤其明显。此外,T-DXd还可相较于T-DM1延长患者的至首次住院时间(219.5 vs 60.0天)[6]。
 
△DESTINY-Breast03研究的PRO关注指标中的TDD(至明确恶化的时间)
 
临床医生最为关注的是间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎事件,新版ASCO HER2+ ABC指南提醒临床医生要意识到T-DXd治疗的ILD/非感染性肺炎事件风险。实际上,T-DXd的ILD/非感染性肺炎事件大多为1-2级不良事件,≥3级的事件发生率较低。例如,DESTINY-Breast01研究中任何级别ILD/非感染性肺炎事件发生率为15.8%,但≥3级的发生率为3.2%[3];DESTINY-Breast03研究中任何级别ILD/非感染性肺炎事件发生率为10.5%,仅有2例(0.8%)3级ILD/非感染性肺炎事件,没有4-5级ILD/非感染性肺炎事件[5];而另一项T-DXd治疗HER2低表达的Ⅲ期DESTINY-Breast04研究中,任何级别ILD/非感染性肺炎事件发生率为12.1%,≥3级的发生率仅为2.1%[7]。这些数据均表明T-DXd治疗中的ILD/非感染性肺炎事件较为少见,此外,如果我们将这3项研究中ILD/非感染性肺炎的事件数进行综合分析,如下图所示,可以看出,随着既往中位治疗线数的减少,也就是治疗线数的前移,无论是任何级别的发生率,还是≥3级的发生率,都呈现出了降低的趋势,我们知道在临床治疗中越是后线的患者往往耐受性也越差,相应地发生用药相关毒副作用的风险也越大,因此,将T-DXd放在前线使用,相较后线而言,发生≥3级ILD/非感染性肺炎的风险会更低。总的来说,对于ILD/非感染性肺炎,临床中通过积极监测、早期发现和及时干预,能够获得良好的控制,帮助患者平稳完成治疗。
 
△DESTINY-Breast01、03、04研究的ILD/非感染性肺炎事件
 
总结
 
基于充分的循证医学证据,新版ASCO HER2+ ABC指南确立了T-DXd作为晚期二线抗HER2治疗的新标准,更多的数据显示T-DXd长期治疗的安全性和耐受性良好,并且可以改善患者报告结局,而T-DXd治疗的ILD/非感染性肺炎事件发生率较低,但临床中仍需要加以关注和监测。随着国际权威指南的及时更新,T-DXd等新型抗HER2治疗将深入临床实践,造福更多晚期HER2表达乳腺癌患者。
 
参考文献:
 
[1]Giordano SH, Franzoi MAB, Temin S, et al. Systemic Therapy for Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: ASCO Guideline Update [published online ahead of print, 2022 May 31]. J Clin Oncol. 2022;JCO2200519.
 
[2]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154.
 
[3]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.
 
[4]Modi S, Saura C, Yamashit T, et al. Updated results from DESTINY-Breast01, a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in HER2-positive metastatic breast cancer. SABCS 2020;PD3-06.
 
[5]Hamilton E, Vanessa PETRY HELENA Bragaia, Yeo W, et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Safety follow-up of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. ASCO 2022; abstr 1000.
 
[6]G. Curigliano, K. Dunton, M. Rosenlund, et al.Patient-reported outcomes (PROs) from DESTINY-Breast03, a randomized phase 3 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (MBC).ESMO BC 2022; abstr 163O.
 
[7]Modi S, Jacot W, Yamashit T, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study. ASCO 2022; abstr LBA3.
 
专家简介
刘真真教授
河南省肿瘤医院乳腺科主任
河南省乳腺癌诊疗中心主任
医学博士 主任医师 硕士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  常务委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组 委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员
中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会 委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会 主任委员
河南省医学会乳腺病学分会 候任主任委员
 
后记:为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通,提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平,推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目,该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节,包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式,扫描二维码进入项目专栏,欢迎收藏此网站,更多精彩内容等你来!
 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

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