初夏五月，繁花似锦。由中国免疫学会血液免疫分会主办，国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所、中国医学科学院北京协和医院承办的“中国免疫学会血液免疫分会第八届北京血栓与止血会议暨第六届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”于5月16-17日在北京盛大召开。会上，天津医科大学总医院邵宗鸿教授讲解了《新世纪新认知的新型骨髓衰竭症：免疫相关性全血细胞减少》的精彩内容，并在接受《肿瘤瞭望-血液时讯》的采访中，就该话题做了进一步深入分享。
编者按：初夏五月，繁花似锦。由中国免疫学会血液免疫分会主办，国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所、中国医学科学院北京协和医院承办的“中国免疫学会血液免疫分会第八届北京血栓与止血会议暨第六届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”于5月16-17日在北京盛大召开。会上，天津医科大学总医院邵宗鸿教授讲解了《新世纪新认知的新型骨髓衰竭症：免疫相关性全血细胞减少》的精彩内容，并在接受《肿瘤瞭望-血液时讯》的采访中，就该话题做了进一步深入分享。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：在本次大会上，您介绍了免疫相关性全血细胞减少这一新型骨髓衰竭症，可否请您介绍下该病症的发现过程？
邵宗鸿教授：免疫相关性全血细胞减少症这一新的病症，是由我们课题组历经近30年，从骨髓衰竭性疾病中解析并纯化出来的。在发现该病症时，我们采用的主要方法是临床观察对比。过去，这类患者常被归入再生障碍性贫血群体，并按照再生障碍性贫血的常规治疗方法——抑制T细胞进行治疗，然而治疗效果不佳。我们通过对比这些患者与再生障碍性贫血传统治疗中对抑制T细胞治疗效果良好的患者，发现他们在血象及骨髓表现上存在明显区别（如血象网织红细胞或/和中性粒细胞百分比不低、骨髓有增生“热点”、易见红系造血岛等）。
在发现这些区别后，我们进一步探寻其中的机制，最终在部分患者的骨髓细胞膜上检测到了自身抗体。为检测这些抗体，我们采用了两种方法。其一，鉴于这类患者骨髓中红系造血岛这一形态学特征较为明显，我们运用免疫荧光法与免疫酶标法，对红系造血岛进行检测，发现中间的巨噬细胞（或称组织细胞）与周边的有核红细胞或有核粒细胞之间存在自身抗体沉积。这表明自身抗体介导了骨髓有核细胞与巨噬细胞之间的连接，从而导致巨噬细胞吞噬和破坏骨髓细胞。
其二，我们采用骨髓库姆斯试验，即将骨髓单个核细胞用Buffe缓冲液洗涤三遍后，使其呈游离状态，如同游离的成熟红细胞，然后进行抗人球蛋白试验。通过凝集法，我们发现约30%-50%的患者骨髓单个核细胞膜上存在自身抗体。考虑到凝集法的灵敏度有限，我们又采用了荧光法，即利用流式细胞仪，以带有荧光的抗人球蛋白单抗标记骨髓单个核细胞，从而提高了检测的灵敏度，能够在50%-70%甚至80%的患者骨髓细胞膜上检测到自身抗体。在检测过程中，我们不仅使用单标方法观察到带有自身抗体的骨髓单个核细胞的第二个峰，还通过双标方法进一步明确这些阳性细胞的具体类型，发现有核红细胞、有核粒细胞、血小板膜以及CD34阳性细胞上均存在自身抗体。
这些发现揭示了免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓受累的机制，也解释了这类患者与传统的再生障碍性贫血有所不同，对以抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）为代表的抗T淋巴细胞免疫球蛋白治疗效果不佳的原因。同时，为我们筛选出这部分患者并进行准确诊断奠定了坚实基础，即骨髓细胞膜抗体的测定。令人欣喜的是，近年来，外国学者也建立了类似的方法，并在国外发现了同样的患者群体，他们也将其命名为IRP（免疫相关性全血细胞减少症）。
然而，有些外国学者仍先将患者诊断为再生障碍性贫血，使用ATG治疗无效后再换用CD20单抗治疗，并在治疗有效后再诊断为难治性再生障碍性贫血，这种通过治疗筛选的诊断方式显然不够科学。相比之下，我们采用先诊断后治疗的方法更为合理，可避免患者因用药不当而耽误治疗时机，进而影响预后。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：在新世纪的研究背景下，目前对该病症的发病机制有哪些新的认知突破，这些突破对临床诊断和治疗产生了怎样的影响？
邵宗鸿教授：在发现部分患者骨髓细胞膜上存在自身抗体后，我们进一步开展了深入的实验室研究，旨在揭示这些抗体破坏骨髓细胞的具体机制。
抗体诱导巨噬细胞吞噬骨髓细胞
首先，研究发现当抗体结合到骨髓细胞膜上后，会诱导巨噬细胞吞噬这些结合了抗体的骨髓细胞，我们称这种现象为“噬骨髓现象”。为了验证这一点，我们将这部分患者的巨噬细胞分离出来进行体外检测，发现这些患者的巨噬细胞吞噬指数显著高于正常人。这一结果表明，测定巨噬细胞的吞噬指数有助于在发现骨髓细胞膜上存在抗体后，进一步佐证患者是否为IRP。
此外，我们还发现，对于那些巨噬细胞吞噬指数较高的患者，使用大剂量丙种球蛋白进行冲击治疗后，患者的血小板、中性粒细胞和红细胞恢复得更快。这是因为丙种球蛋白能够阻断巨噬细胞上的Fc受体，使巨噬细胞无法吞噬结合了抗体的骨髓细胞，从而有效提升血细胞水平。
抗体覆盖功能蛋白导致骨髓细胞功能受损
其次，我们研究发现，部分抗体结合到骨髓细胞膜上后，会覆盖骨髓细胞膜上的功能蛋白，例如促红细胞生成素受体。当这些受体被抗体覆盖后，促红细胞生成素无法与其结合并发挥作用，导致红细胞生成受阻。为了应对这一问题，我们尝试增加促红细胞生成素的剂量，使其水平远超抗体水平，从而克服抗体的抑制作用，促使红细胞生成。
IgM抗体激活补体导致骨髓细胞溶解
第三，我们发现部分患者的抗体为IgM型。IgM抗体的一个显著特点是能够在骨髓细胞膜上激活补体系统。我们检测了这部分患者骨髓液中的补体成分，发现C3水平下降。进一步研究发现，IgM抗体结合到骨髓细胞膜上后，激活C3补体，形成C5b-9复合物，导致骨髓细胞原位溶解，我们称这种现象为“骨髓原位溶血”。为了治疗这类患者，我们计划使用补体抑制剂，阻断补体激活过程，从而减少骨髓细胞的溶解，促进骨髓细胞的生长。
探索抗体的来源及调控机制
在揭示抗体引起骨髓损伤的三种机制后，我们进一步探讨了这些抗体的来源及其调控机制。
我们检测了患者的骨髓B细胞和浆细胞，发现这部分患者的骨髓中B1细胞显著增多。B1细胞的特征是除了表达CD20和CD19外，还表达CD5。此外，这些B1细胞胞浆中的免疫球蛋白水平也高于正常人。同时，我们还发现患者的浆细胞数量增多，胞浆中的抗体水平也较高。这表明，这些抗自身骨髓细胞膜的抗体可能来源于B1细胞和浆细胞。
我们进一步研究发现，这些患者的骨髓中Th2型T细胞水平升高且处于激活状态。Th2细胞主要分泌白介素4、白介素6和白介素10等细胞因子，这些因子促进了B1细胞和浆细胞的增殖与活化，进而导致抗体产生增多。相比之下，经典的再生障碍性贫血患者骨髓中则以Th1型T细胞分泌的细胞因子为主，这一差异有助于鉴别再生障碍性贫血和免疫相关性全血细胞减少症。
此外，我们还发现患者的骨髓中浆细胞样树突状细胞（PDC）增多，而经典的再生障碍性贫血患者骨髓中则以髓样树突状细胞（MDC）增多为主。我们推测，浆细胞样树突状细胞可能递呈了某些特定抗原，激活了Th2型T细胞，进而导致B1细胞和浆细胞的异常活化。目前，我们正在进一步研究这些树突状细胞递呈的具体抗原，以及引发这一体液免疫异常的上游机制。
目前，我们的研究仍在进行中，部分研究成果已在国际期刊上发表。我们也计划将更多优秀研究成果发表在国内杂志上，以更好地服务国内医学界和患者群体。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：针对免疫相关性全血细胞减少的治疗，目前有哪些新的治疗策略或药物正在临床试验或已初步应用？这些策略在改善患者预后和生活质量方面表现出怎样的效果？
邵宗鸿教授：在将IRP与传统的骨髓衰竭性疾病（如再生障碍性贫血等）相鉴别后，我们发现这类患者是由体液免疫异常引发的疾病，因此在治疗方案上应侧重于抑制体液免疫，同时辅以刺激正常造血功能的措施。
如前所述，对于巨噬细胞吞噬指数增高的患者，我们发现其红系造血岛容易构建。在紧急救治时，采用大剂量丙种球蛋白冲击治疗可使患者的血细胞水平得以提升。随后，为进一步抑制B淋巴细胞和浆细胞产生抗体，针对不同经济条件的患者，我们采取了多样化的治疗策略。对于经济条件有限的患者，使用皮质激素联合环磷酰胺的方案取得了良好的疗效，成本较低且效果显著；而对于条件较好的患者，尤其是针对B1细胞异常的情况，我们可选用CD20单抗，如国产或进口的利妥昔单抗。此外，目前还出现了多种新型靶向药物用于抑制B细胞，包括BTK抑制剂、B细胞刺激因子（如BAFFR）以及mTOR抑制剂（如西罗莫司）。这些药物能够有效抑制B细胞，减少自身抗体的产生。在此基础上，再联合使用造血刺激因子，可促进患者正常造血功能的恢复。
当治疗持续一段时间后，随着患者机体血象和免疫功能逐渐恢复正常，引起B细胞刺激的抗原会逐渐自我衰减，我将其称之为“自净作用”，即机体自身对病因的净化。此时，抽刀断水水不流，患者有望获得长期治愈。我们的临床数据显示，接受总疗程达36个月以上的患者中，近80%能从这种长期的促造血联合免疫治疗中获益。若患者存在浆细胞偏多的情况，我们还可采用针对浆细胞的治疗手段，如蛋白酶体抑制剂（常用于骨髓瘤治疗）或CD38单抗（如达雷妥尤单抗），无论是进口还是未来的国产药物，都能使这部分患者取得较好的治疗效果。总体上，我们强调“祛邪”与“扶正”相结合，即在抑制异常体液免疫的同时，刺激正常造血功能。通过长期巩固治疗，促使致病因素自我衰减至零，从而实现患者的永久治愈。
以上就是当前当前针对IRP的治疗方案，其与我们处理其他体液免疫异常疾病的方式基本一致。未来，这一治疗经验有望推广至多种自身免疫性疾病，如风湿病、系统性红斑狼疮、自身免疫性糖尿病、格林-巴利综合征、自身免疫性重症肌无力、自身免疫性甲状腺功能亢进或减退以及自身免疫性肾病等。虽然这些疾病因靶器官受损不同而名称各异，但其病理机制均与B细胞或浆细胞功能异常有关。通过清除异常的浆细胞和B细胞，降低自身抗体水平，并保护受累器官，有望使众多自身免疫性疾病患者受益。因此，将IRP提炼出来，不仅有益于骨髓衰竭症、全血细胞减少的理解和诊治，也为发病率高的其他体液免疫异常自身免疫疾病的治疗提供了借鉴和模型。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：您认为在免疫相关性全血细胞减少的研究领域，目前还存在哪些未被满足的临床需求？未来的研究方向应该重点关注哪些方面以进一步推动对该疾病的理解和治疗？
邵宗鸿教授：当前，我们的课题组及团队仍在积极推进基础研究工作，致力于致病抗原的分离、纯化与鉴定。未来，若能在患者体内成功鉴定出引发体液免疫异常瀑布激活的具体致病抗原，并将其去除，将显著缩短相关患者的治疗疗程。成功鉴定致病抗原不仅将惠及IRP患者，也将为其他因体液免疫异常亢进而引发的自身免疫性疾病治疗带来新希望。这是我们课题组以及同行们未来科研工作的重要努力方向。
在临床管理方面，我认为我们同行也一定要重视国人的研究成果。当前，党和政府大力支持临床与科研的发展，在这样的时代背景下，我们不应妄自菲薄，不应盲目崇拜欧美学者的成果，而忽视国人自身的原创性发现。我们应虚心倾听国内同行的声音，积极评估和借鉴其原创性成果，以造福广大国内患者。令人欣喜的是，国内一些优秀医院的同行已经开始借鉴我们的工作。许多优秀实验室和大型实验公司也已建立骨髓细胞膜抗体相关检测项目。这些检测手段的推广将使更多基层患者受益。
通过这些方法筛选出特定患者后，可显著提高治疗针对性与精准性，减少误诊误治，如避免误用ATG、去甲基化药物，甚至不必要的细胞治疗与移植。采用CD20单抗、皮质激素、环磷酰胺及蛋白酶体抑制剂等现有药物，尤其是随着药物价格降低，将使更多患者受益。
最后，期望医疗管理部门给予更多支持，特别是在医改背景下，为这些检测与治疗方法提供政策便利，减轻患者经济负担，最终造福自身免疫性疾病患者，实现患者少花钱、疗效好、疗程短，同时也减轻国家的医疗负担，推动国内医学同行学术水平提升，有望在该领域超越欧美学者，为华人增光添彩。
专家简介
邵宗鸿教授
天津医科大学总医院
天津医科大学第二医院院长、天津医科大学总医院血液科主任、内科教研室主任，伦理委员会主任委员。
中华医学会血液学分会副主任委员；中国医师协会血液科医师分会副会长；中国免疫学会血液免疫学分会主任委员、临床流式细胞术学组主任委员；全国卫生产业企业管理协会健康服务适宜技术分会专家委员会首席专家；天津市医学会常委；天津医学会血液学会主任委员；天津市输血协会临床输血工作委员会主任委员；中国抗癌协会CSCO常委；中国输血协会理事；中华医学会医疗事故技术鉴定专家；中华医学科技奖评审委员会委员；卫生部临床路径技术审核专家委员会专家；天津市医疗技术临床应用能力审核专家；美国血液学会海外会员。
《中华血液学杂志》副总编、《中华内科杂志》等10余项杂志副主编、编委、《Blood》杂志海外审稿人。主持国家、省市、部级等各级课题多项，获科研奖励近20项，发表学术论文300余篇，主/参编血液学著作及教材30余部。
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