现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第27期，两位教授为读者带来“奥希替尼联合安罗替尼用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌的无化疗一线治疗方案（AUTOMAN研究）：一项前瞻性、单臂探索性研究”的解读。研究结果近期发表于Lung Cancer杂志，这也是韩宝惠教授和钟华教授团队近期的研究成果。

 

研究封面

 

 

奥希替尼联合化疗作为EGFR突变（EGFRm）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案（FLAURA2研究）显著延长了无进展生存期（PFS）。为规避化疗毒性和给药不便，本研究探索了奥希替尼（三代EGFR-TKI）联合抗血管生成多靶点TKI安罗替尼的口服无化疗方案用于一线治疗的可行性。

 

 

本项前瞻性单臂研究纳入初治EGFR突变晚期NSCLC患者。A部分采用"3+3"剂量递增设计（奥希替尼80mg每日一次；安罗替尼8/10/12mg每日一次，用药14天停7天），确定联合方案的推荐II期剂量（RP2D）。B部分为剂量扩展队列。主要终点为RP2D（A部分）和客观缓解率（ORR，B部分），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。

 

 

共纳入25例合格患者（A部分12例，B部分13例）。中位年龄59岁（38-77岁），女性11例，ECOG评分1分24例，21 L858R突变11例，基线脑转移6例。确定RP2D为奥希替尼80mg每日一次联合安罗替尼12mg每日一次（口服14天，停药7天）。数据截止日期（2024年6月20日），全分析集（FAS）的确认ORR为60.0%（95%CI：38.7%-78.9%），其中15例部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD），2例无法评估；DCR为88.0%（95%CI：68.8%-97.5%）。中位肿瘤缓解深度为-41.6%（95%CI：-57.1%至-26.3%），中位DoR为32.3个月（95%CI：23.9个月-未达到）。中位随访39.2个月，中位PFS和OS分别为31.5个月（95%CI：17.9个月-未达到）和未达到，36个月PFS率和OS率分别为31.9%和74.3%。亚组分析显示，基线无脑转移患者的中位PFS显著优于脑转移患者（33.8个月vs 12.8个月，P=0.012）；19Del与21L858R突变患者的中位PFS相似（30.5个月vs 34.4个月，P=0.406）。在19例接受RP2D治疗的患者中，ORR和DCR分别为52.6%和89.5%，中位PFS为29.7个月（95%CI：12.1-未达到），3年OS率为66.2%。

 

患者的疗效数据

 

24例（96.0%）患者出现治疗期间不良事件（TEAE），其中8例（32%）发生3级TEAE。最常见TEAE包括血小板计数降低（64%，≥3级：4%）、腹泻（52%，均<3级）、促甲状腺激素（TSH）升高（40%，均<3级）、白细胞计数降低（36%，均<3级）。4例（16%）患者报告严重不良事件，无治疗相关不良事件（TRAE）导致死亡。因TRAE导致安罗替尼减量、中断和停药的比例分别为52%、32%和16%，奥希替尼无患者发生剂量调整。

 

患者安全性数据

 

 

奥希替尼联合安罗替尼的口服无化疗方案作为EGFRm晚期NSCLC一线治疗，安全性可控且疗效令人鼓舞。

 

韩宝惠教授：EGFR基因突变定义了一类特殊的晚期非小细胞肺癌患者，在中国人群中，40~50%的肺腺癌患者携带这一基因突变，在这条通路上，中国学者做了大量且充分的研究，基于FLAURA研究数据，奥希替尼成为这部分患者一线标准治疗。此外，国内还有阿美替尼、伏美替尼等多款三代靶向药物获批一线治疗，这部分患者在三代靶向药物的加持下，整体生存时间接近40个月，由于多数患者仍然可以因为耐药而导致治疗失败，因此，如何克服耐药或延缓耐药便成为临床迫切解决的难题，联合治疗是重要的探索方向。既往有多项研究探索了大分子单克隆抗体贝伐单抗与三代靶向药物联合的疗效及安全性，但遗憾的是，目前尚未有研究得到阳性结果。与化疗联合的代表性研究是FLAURA-2研究，首次分析的结果同步发表于《新英格兰医学杂志》，结果发现，在奥希替尼基础上联合含铂双药治疗可显著延长患者PFS，中位PFS接近30个月，但需要注意的是，并非所有患者都适合这样的治疗策略，含铂双药治疗给患者带来的不良反应使部分患者并没有接受这种联合治疗的机会；此外，含铂双药治疗需要反复接受静脉穿刺，牺牲了靶向药物的便捷性，因此，如何探索一种新的联合治疗策略，既可以延长耐药时间，又可以保证口服给药的便利性需要进一步研究。在此基础上，我们将目光锁定了一款新型1.1类国产新药——安罗替尼。安罗替尼是一款多靶点抗血管生成药物，2018年，基于ALTER-0303研究数据，安罗替尼已获批单药、三线治疗晚期非小细胞肺癌适应症，中位PFS超过5个月，且多项研究证实了安罗替尼与靶向药物联合的安全性，同时与大分子抗血管药物不同，安罗替尼是口服给药，具有一定的便捷性，因此，我们设计了这样的一项单臂前瞻性临床研究。

 

为了保证给药安全性，研究首先进行剂量探索，最终发现，两药的足剂量给药安全可耐受，随后在此基础上进行了队列的扩展，扩展后的分析发现，患者接受标准剂量奥希替尼联合安罗替尼治疗的中位PFS达到31.5个月，与含铂双药治疗的数据类似，这为患者提供了潜在的治疗选择，且该治疗策略具有双药口服的便捷性。从不良反应看，没有出现明确的骨髓抑制等不良反应，因此，这一数据的公布有望为患者提供一种免化疗且有效的治疗选择。

 

钟华教授：对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，靶向药物的应用已大大提高了患者生存时间并改善了患者生存质量。在没有靶向药物之前，患者整体生存时间仅为12个月，包括IPASS研究在内的8项前瞻性临床研究，带来了吉非替尼、厄罗替尼和埃克替尼3款一代靶向治疗药物，使患者中位整体生存时间从12个月突破到24个月左右，代表EGFR这条通路的第一个进步和突破；二代靶向药物作为不可逆的泛HER抑制剂，曾给临床带来新的希望，但后续确认性临床研究中，虽然二代药物展示的比一代药物更优的疗效，但由于其脱靶效应导致的安全性问题，使得二代药物在临床上应用并不普及，仅局限于部分非经典突变患者。三代靶向药物起初是用于克服一代药物所诱导的T790M突变，在后线获批上市后，进军到一线治疗。

 

FLAURA研究是第一个头对头比较三代药物与一代药物疗效和安全性的研究，基于其更好的疗效和安全性数据，奥希替尼顺利成为携带EGFR经典突变患者一线标准治疗选择，也代表了EGFR通路第二个重要突破。当然，目前国内也有包括了多款类似的药物，如阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼等药物的应用，大大丰富了临床治疗选择。为了进一步延缓耐药，联合治疗策略是重要的研究方向之一，与化疗和抗血管生成联合是不同的研究方向，其中，与大分子贝伐单抗的联合结果令人失望。目前，并无III期随时对照临床研究获得阳性结果，而首个与化疗联合的FLAURA-2研究得到了明确的阳性结果并获批相应适应症，但其静脉给药的不便捷性以及安全性因素，使得该治疗策略仅适合于部分患者。安罗替尼是一款多靶点抗血管生成药物，与大分子药物不同的是，该药单药即可起效，展示了抗肿瘤活性，这与大分子抗血管药物不同，因此，本研究着力探索了安罗替尼与奥希替尼联合的疗效及安全性，结果与我们预期相似，安罗替尼与奥希替尼的联合展示了良好的疗效及安全性。

 

目前尚不清楚这种联合治疗策略是否会对于奥希替尼的耐药机制造成影响？既往研究发现，奥希替尼耐药机制较为分散，尤其以C797S突变和MET扩增较为常见，但两者的发生率仅为10%左右，与抗血管生成药物的联合是否会改变患者耐药突变谱目前并不明确。目前，在三代靶向治疗药物、化疗、免疫、抗血管生成治疗、抗体偶联药物等的加持下，EGFR突变非小细胞肺癌患者整体生存时间已接近45个月，但与60个月的生存仍差“临门一脚”，因此需要同行继续努力，为实现EGFR通路的慢病化管理贡献更多中国证据。

 

 

参考文献：

 

DOI：10.1016/j.lungcan.2025.108627