编者按：随着INAVO120研究的报道，HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）精准治疗翻开了崭新的篇章，聚焦PIK3CA突变的精准治疗方案——PI3K抑制剂伊那利塞成功跻身晚期一线治疗，为此类患者带来了更多延续生存的希望。该方案将如何影响临床实践？又将如何推动HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗模式的变革？

 

本期“乳事大咖说”，在北京大学肿瘤医院邵彬教授主持下，解放军总医院肿瘤医学部王涛教授、大连医科大学第二附属医院李曼教授、河北医科大学第四医院马力教授、山西白求恩医院宋彬教授，围绕INAVO120研究等前沿进展，探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌的精准治疗。

 

 

邵彬教授：非常荣幸与大家相聚在“乳事大咖说”栏目，我们将聚焦“从突变位点到临床策略：PI3K抑制剂的临床价值探索”这一主题展开讨论。2025年ASCO大会公布了INAVO120研究的OS数据，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群，中位OS达到34.0个月，相较于对照组（27.0个月）延长7个月，死亡风险显著降低33%（HR 0.67，95%CI：0.48-0.94，P=0.0190）；且中位PFS数据也更新至17.2个月，相较于对照组（7.3个月）延长近10个月（HR 0.42，95%CI：0.32-0.55）。亚组分析显示，对于具有PIK3CA突变的患者，不论患者绝经状态、是否有内脏转移、内分泌耐药情况（原发or继发），中位PFS均显示伊那利塞组获益。

 

INAVO120研究为辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌提供了更加强化的三药治疗方案，且有明确的生存获益。王涛教授，您如何评价该研究成果？

王涛教授：正如您所介绍的，这次ASCO大会更新的INAVO120研究数据中，伊那利塞＋CDK4/6i＋ET三药联合组的中位PFS延长至17个月，OS也超过了30个月，两者均相较于对照组有显著改善。由此可见，对于INAVO120研究所纳入的此类内分泌耐药（包括原发和继发耐药）且携带PIK3CA基因突变的患者，在CDK4/6i＋ET的基础上增加PI3Ki确实能够带来更好的生存获益，也强调了对于HR+/HER2-晚期乳腺癌应当遵循“有靶打靶”的重要性。

 

实际上，携带PIK3CA突变基因的患者，对CDK4/6i＋ET标准方案的治疗并不是特别敏感，INAVO120研究中对照组的中位PFS仅有7.3个月也说明了这一点。因此，在临床实践中对于晚期一线治疗（包括早期治疗复发转移或者初诊晚期）的患者，我们应该更加积极的对患者进行基因检测，使患者获得精准治疗、改善预后的机会。

 

邵彬教授：是的，这些结果体现了对此类晚期患者进行基因检测的重要性。那么李曼教授，您在临床实践中是基于INAVO120试验标准进行患者选择，还是在基因检测结果的基础上有其他人群选择和细分的考量？

 

李曼教授：正如王涛教授方才所阐述，INAVO120研究证实了ET耐药且PIK3CA突变的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者接受伊那利塞＋CDK4/6i＋ET一线治疗能够带来PFS和OS的双重获益。该研究的成功标志着HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗真正实现了精准治疗的覆盖。接下来的临床实践中，我们应当在启动一线治疗前就要考虑基因检测。我们中心已经对近100例一线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行基因检测，发现超过30%的患者存在PIK3CA突变。及时发现这部分患者，能够使其通过伊那利塞＋CDK4/6i＋ET一线治疗进一步改善预后。

 

当然，目前的临床实践中，仍有部分医生和患者忽视了早期进行基因检测的重要性，而是在CDK4/6i＋ET失败后（即所谓的post-CDK4/6i）方才进行检测。按照目前报道的CAPItello-291研究证据，携带PIK3CA、AKT1、PTEN变异的患者，AKTi联合ET有明确的治疗获益。

 

因此，总体上我还是会基于当前的循证医学证据进行药物治疗选择，一线检测发现PIK3CA突变的患者在CDK4/6i＋ET的基础上联合PI3Ki，二线检测发现PAM通路变异的患者则给予AKTi＋ET。但接下来的临床实践需要强调及早进行基因检测的重要性。

 

邵彬教授：李曼教授分享的实践经验非常符合当前的循证医学证据。当然，临床实践中大家也会思考这样一个问题，将PI3KI提前至一线治疗应用，若发生PAM通路或旁路的相关耐药，对后续治疗是否会产生影响？马力教授您是如何看待这个问题的。

 

马力教授：INAVO120研究的突破性成果，无疑为临床实践开辟了一条崭新的治疗路径。在CDK4/6i＋ET基础上联合PI3Ki，能够实现对PAM、ER、CDK三条关键通路的充分阻断，为患者带来了更为全面的治疗作用。研究结果也取得了非常亮眼的数据，有显著的OS获益以及接近翻倍的PFS延长。基于这些结果，临床实践中应当给予更充分的重视并积极推行。

 

针对邵彬教授提出的问题，实际上是从post CDK4/6i扩大至post CDK4/6i＋PI3Ki的问题，目前尚缺乏相关循证医学证据支持，这是未来需要进一步探索和研究的问题。我们从INAVO120研究后续治疗情况和OS阳性结果来看，伊那利塞对后续治疗的影响很小。立足当下的临床实践，临床较为接受的一个基本且朴素的逻辑是“好药先用”。因此，我们应当在条件允许的情况下，积极建议一线治疗的患者进行PIK3CA突变检测，以争取得到治疗获益最大化。

 

邵彬教授：相信随着临床实践经验和循证医学证据的积累，这个问题会越来越清晰。宋彬教授，您如何看待INAVO120研究对当前临床实践的影响？

 

宋彬教授：我认为INAVO120研究是一项极具价值的临床研究。PI3K一直是肿瘤研究领域备受关注的靶点。在以往的临床实践与基础研究中，我们发现PIK3CA与NOTCH1在某些瘤种中具有预后判断作用，且二者变异存在互斥，显示肿瘤基因突变也存在较强的异质性。因此，正如马力教授所言，需要从多个维度的治疗来克服耐药性。

 

INAVO120研究中，K-M曲线在早期即呈现明显的分离趋势，表明该治疗方案对ER、PAM和CDK通路的三重抑制作用，可能具有克服耐药性的潜在作用。值得一提的是，PIK3CA突变在中国人群中的发生率相对（欧美人群）较高。因此，INAVO120研究对于中国患者而言意义尤为重大，为我们提供了全新的治疗思路与策略，也为众多携带PIK3CA突变的患者带来了更多的生存获益希望。

 

 

邵彬教授：从刚才几位专家的介绍可见，INAVO120研究中伊那利塞联合CDK4/6i和内分泌治疗，在CDK4/6i未使用人群显示了显著的PFS和OS双重获益。那么，对于CDK4/6i治疗后进展的患者，您如何看待伊那利塞的潜在价值？

 

王涛教授：INAVO120研究聚焦于ET耐药后的晚期一线治疗，但结合当前临床实践来看，真实世界中有非常多的患者为CDK4/6i经治人群。在INAVO120研究之前，已经有研究探讨了第二代PI3Ki用于内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗，比如SOLAR-1、BYLieve研究。李曼教授所提的CAPItello-291研究入组患者中有超过一半为CDK4/6i经治人群，在ET基础上联合AKTi卡匹色替可使PIK3CA、AKT1、PTEN变异患者获益。

 

那么，PI3Ki对CDK4/6i经治患者是否有应用价值？目前INAVO121研究正在开展中，该研究将比较新一代PI3Ki伊那利塞和阿培利司联合氟维司群用于CDK4/6i经治PIK3CA突变晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。从研究设计的底层逻辑来看，是认可PI3Ki治疗CDK4/6i经治患者的应用价值的，我们期待未来的研究结果能够提供确凿的循证医学证据。此外，也有一些初期的临床研究探讨了PI3Ki联合化疗（如紫杉类）的疗效和安全性，展现了不错的应用潜力，PI3Ki也将有更广阔的应用空间。

 

总之，对于CDK4/6i经治患者，关键在于“有靶打靶，精准选择”，携带可操作基因变异的患者，应采取针对性的精准治疗方案；其余不存在治疗靶点的患者则可使用化疗或抗体偶联药物（ADC）。

 

邵彬教授：现阶段伊那利塞在ET耐药人群的晚期一线治疗是有明确获益证据的，期待未来INAVO121研究进一步提供CDK4/6i经治人群的循证医学证据。在INAVO120研究及既往报道研究中，PI3Ki存在一定的高血糖不良事件，临床实践中应该如何进行监测和管理？

李曼教授：从INAVO120研究中，我们确实看到了极为出色的治疗效果，但同时也注意到有一定比例的高血糖不良事件发生。其中任意级别和3-4级高血糖事件率分别为63.4%和6.8%，提示临床需要对高血糖风险人群进行妥善评估和管理。我们建议采取分层监测、分级管理以及多学科会诊的综合管理策略。

 

分层监测方面，对于基线时未患糖尿病的患者，建议在第1个月每周进行一次空腹血糖（FBG）监测，每三个月进行一次糖化血红蛋白（HbA1c）监测。若第2-3月FBG保持正常，可改为每2周一次FBG；若4个月后仍维持正常则可改为每月监测一次。

 

分级管理即对不同高血糖水平的患者采取不同的管理策略。如FBG＜8.9mmol/L的患者无需调整伊那利塞剂量。FBG 8.9-13.9mmol/L的患者可暂停伊那利塞，若7天内可降至8.9mmol/L以下则维持原剂量使用伊那利塞。FBG 13.9-27.8mmol/L的患者则建议通过降糖药物（主要推荐二甲双胍，不建议使用胰岛素）控制血糖，降至8.9mmol/L以下则维持原剂量，20天内仍维持高血糖则需降低伊那利塞剂量。部分有糖尿病基础病史的患者甚至可出现超过27.8mmol/L的高血糖合并酮症酸中毒，则应立即停用伊那利塞；短时间可恢复正常水平则降低伊那利塞剂量重启使用，若1个月内仍维持高血糖则永久停药。

 

此外，我们还需要采取多学科会诊的方式，联合内分泌科、营养科等，共同为糖尿病及高血糖患者制定个性化的干预方案。监测是关键，治疗和预防同样重要，二甲双胍是目前解决伊那利塞相关高血糖的主要药物。

 

邵彬教授：随着INAVO120研究的成功，伊那利塞将深入影响临床实践并得到广泛应用。除目前已报道的研究成果外，您认为伊那利塞还有哪些探索方向？

 

马力教授：基于对伊那利塞药物作用靶点、机制及其前期研究基础，我认为未来伊那利塞的探索方向主要集中在以下几个方面：

 

一是在其他分子亚型乳腺癌中的应用，例如HER2阳性乳腺癌也有一定比例的PIK3CA突变率（约30%），甚至超过了HER2过表达频率。针对这部分特定患者，以伊那利塞联合曲帕双靶为骨架的治疗方案具有探索价值，有望为患者带来疗效更好的治疗选择。此外，三阴性乳腺癌虽PIK3CA突变率较低（约10%），但也接近于BRCA突变率，同样具有临床研究的探索价值。

 

二是向早期乳腺癌领域拓展。目前，针对HR+/HER2-乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗存在疗效瓶颈，整体的pCR率较低。若能筛选出PIK3CA突变人群，在原有治疗方案基础上增加伊那利塞，或许能够突破当前的治疗局限，提高治疗效果。此外，对于早期中高危患者，目前已有CDK4/6i强化辅助治疗的策略，但PIK3CA突变的存在可能使之产生耐药，因此可能需要联合伊那利塞进行强化辅助治疗。

 

三是开展多瘤种的探索，PIK3CA突变并非仅存在于乳腺癌患者中，结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等瘤种中该突变率也较高，一般超过20%，部分甚至接近40%。目前，已有篮子或伞式研究正在探讨不同瘤种的PI3Ki应用价值。

 

此外，需要进一步优化治疗策略，包括毒副作用的精准管理、后续治疗方案的合理选择等问题。通过深入研究这些问题，可以进一步优化伊那利塞的临床应用，提高患者的治疗依从性和生活质量。

 

邵彬教授：总体上，伊那利塞有望进一步扩大治疗覆盖人群，并且向早期治疗拓展；而且需要结合基础和转化研究，对耐药机制、生物标志物等有更深入的理解。目前，按照INAVO120研究，伊那利塞主要与哌柏西利和氟维司群联用。在临床实践中是否可以和其他CDK4/6i联合使用，并且有哪些注意事项？

 

宋彬教授：在临床实践中，药物间相互作用（DDI）是一个重要考量因素。由于不同药物作用机制和副反应存在差异，联合使用时可能导致药效增强、减弱或副作用叠加。目前临床常用的CDK4/6i有哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利和国产的达尔西利等。不同药物存在不同的不良事件谱，如骨髓抑制、腹泻、QT间期延长、肝毒性等。在联合用药时需基于患者特征及药物不良事件谱进行个体化考量。

 

与此同时，临床用药也需要参照药代动力学（PK）数据（尤其是特殊人群用药）。已有小样本研究探索瑞波西利和阿贝西利（各6例）的安全性和PK特征，显示两组均未发生≥3级不良事件或停药事件，且PK特征与临床研究相似。未来值得扩大样本进一步验证不同CDK4/6i联合伊那利塞的安全性和PK。此外，未来可能会有更多不同靶点和作用机制的药物涌现，近期有研究报道通过阻断不同的分子结合域或表位从而抑制PI3K激活的策略，提供了新的研究方向，也希望能够得到最佳的联合治疗方案。

邵彬教授：感谢各位专家的精彩分享，使我们对HR+/HER2-乳腺癌精准治疗有了更深入的理解，尤其是PI3Ki伊那利塞开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌一线精准治疗的序幕。未来PI3Ki及其他精准治疗方案仍有很大的应用空间，包括不同方案的联合应用，不同人群、不同治疗场景（从晚期到早期拓展）的探索，以及更加科学合理的毒副作用管理，乃至更多全新机制的药物研发，有望谱写更加多元化的精准治疗篇章，力求使乳腺癌患者取得治疗获益最大化。