HER2阳性乳腺癌占乳腺癌的15%-20%，因其侵袭性强、预后差，曾是临床治疗的难点。近年来，随着抗HER2靶向药物的不断涌现，该亚型的治疗模式已从传统化疗转向精准靶向干预；精准分析HER2状态并预测抗HER2治疗的疗效，对于改善患者预后具有积极意义。近期，一项研究通过多基因检测来预测抗HER2治疗的疗效，结果表明MammaTyper检测可以客观且准确地评估HER2状态，对治疗结果具有重要价值。
编者按：HER2阳性乳腺癌占乳腺癌的15%-20%，因其侵袭性强、预后差，曾是临床治疗的难点。近年来，随着抗HER2靶向药物的不断涌现，该亚型的治疗模式已从传统化疗转向精准靶向干预；精准分析HER2状态并预测抗HER2治疗的疗效，对于改善患者预后具有积极意义。近期，一项研究通过多基因检测来预测抗HER2治疗的疗效，结果表明MammaTyper检测可以客观且准确地评估HER2状态，对治疗结果具有重要价值。
研究背景
优化HER2分类，可以预测抗HER2治疗的疗效，同时改善乳腺癌患者预后[1]。人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的发现，以及其他抗HER2药物（例如拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1和T-DXd等）的研发，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。目前已开展了大量转化研究，旨在寻找预测标志物，帮助患者选择合适的治疗方案。
当前的HER2评估存在一定挑战，尤其蛋白表达不明确、基因扩增水平较低以及治疗反应不佳时[2-4]。同时，抗HER2方案的疗效不仅取决于HER2状态，还取决于HER2与其他蛋白质之间的相互作用[5，6]。鉴于这些挑战，一种标准化、稳健、可靠且经济高效的基于mRNA的ERBB2和其他关键基因的检测，如ER（ESR1）、PR（PGR）和Ki-67（MKI67），可以为当前的HER2评估方法提供可行的替代或补充手段。
MammaTyper多基因检测可利用RT-qPCR评估4种生物标志物ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的表达，并且能够将乳腺癌分为不同的分子类型[7，8]。研究者假设使用MammaTyper多基因检测结合ESR1、PGR和MKI67 mRNA水平进行评估，可以对HER2阳性（HER2+）乳腺癌患者进行更好的预测分层。
研究方法
本研究筛选了诺丁汉大学医院1998年至2018年间确诊的350例HER2+乳腺癌患者，分为两组：一组患者接受HER2靶向辅助治疗（n=190），另一组患者仅接受化疗（在抗HER2治疗获批前确诊，n=160）。2000年之前患者的化疗方案包括环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；2000年之后，患者接受以蒽环类-紫杉烷类为基础的化疗。
研究队列包含两种分子亚型：HER2+/管腔B亚型（HER2+、ER+、PR+/-），HER2+/非管腔亚型（HER2+、ER-和PR-）。最终纳入了287例具有福尔马林固定石蜡包埋样本和有效MammaTyper结果的病例进行分析。
△研究流程
研究结果
患者特征
研究共纳入287例HER2阳性乳腺癌患者。根据是否接受抗HER2治疗，将病例分为两组：单纯化疗组（n=128）和以曲妥珠单抗为基础的治疗组（n=159）。
▽两组HER2+患者的基线特征
ERBB2、HER2的实验室分析
ERBB2 mRNA与HER2基因拷贝数呈正相关（R=0.31，P=0.006）。HER2 IHC3+患者的ERBB2 mRNA水平显著高于HER2 IHC 2+/ISH+患者（P=1.4e-14）。分析HER2 IHC 3+和HER2 IHC 2+/ISH+患者中的HER2基因拷贝数时也发现了同样结果，但相关性显著性较低（P=0.03）。
分析ERBB2 mRNA与基于IHC分子亚型的相关性发现，ERBB2 mRNA与HER2+/非管腔亚型显著正相关（P=0.00019），而HER2基因拷贝数与这些亚型无显著相关性（P=0.33）。
MammaTyper定义的HER2状态
ERBB2的平均值为42.31（标准差为±2.25）。通过预先设定的阳性截止点，MammaTyper检测将251/287例（87.4%）ERBB2+患者识别为ERBB2+，而36/287例（12.5%）识别为ERBB2-，其中31/287例（10.6%）为ERBB2低表达。在ERBB2+患者中，97%表现出较高的MKI67增殖指数，81%（203/251）ERBB2+患者为IHC 3+。
就MammaTyper检测定义的ERBB2-而言，70%（26/36）为HER2 IHC 2+/ISH+，HER2基因拷贝数中位数为6.5。
基于MammaTyper检测的分子亚型
根据MammaTyper基于RNA的分子亚型分析，287例中有96例（33%）为HER2富集型（HER2-E）分子亚型；而基于IHC的分子亚型中，有44.5%（126/287）为HER2-E（kappa值=0.3，P<0.001），54%为HER2+/管腔B型。根据多基因检测，8.4%的患者为HER2-/管腔B型，1.4%为管腔A型。
△基于IHC和基于MammaTyper的分子亚型差异
不一致样本的验证
本研究中，36例ERBB2在MammaTyper检测中呈阴性，其中10例HER2 IHC 3+，26例HER2 IHC 2+/ISH+。对这36例ERBB2不一致的样本进行复染后，发现既往穿刺活检HER2+的36例样本中，有25例（69%）为阴性。其余11例确诊为HER2+（3例为HER2 IHC3+，8例为IHC 2+/ISH+。活检样本的HER2状态与ERBB2 mRNA状态之间的一致性非常好（K=0.8，95%CI：0.69-0.91，P<0.001）。在审查患者这11例样本后，8例HER2 IHC 2+/ISH+样本在FISH上显示出非常低的扩增水平（平均2.1），3例HER2 IHC3+显示蛋白异质表达（<60％）。
△不一致样本的HER2 IHC和ERBB2 mRNA分类分析
根据ERBB2/HER2状态预测HER2+疗效
与仅接受化疗的患者相比，接受以曲妥珠单抗为基础的ERBB2+患者的早期疾病复发率显著降低，包括5年DFS（HR：0.51；95%CI：0.33-0.8；P=0.003）和5年DMFS（HR：0.58；95%CI：0.36-0.9；P=0.02），DFS和DMFS分别延长33%和15%。此外，以曲妥珠单抗为基础的ERBB2+患者的5年BCSS显著延长（HR：0.2；95%CI：0.18-0.4；P<0.001）。
△MammaTyper定义的ERBB2+和IHC定义的HER2+的疗效差异预测
与仅接受化疗的患者相比，以曲妥珠单抗为基础的患者中，IHC定义的HER2+在预测早期复发方面也具有显著差异，包括5年DFS（HR：0.6；95%CI：0.39-0.9；P=0.013）和5年BCSS（HR：0.27；95%CI：0.15-0.50；P<0.001）。然而，在接受抗HER2治疗的IHC HER2+患者中，5年DMFS中未观察到显著差异（HR：0.7；95%CI：0.43-1.03；P=0.07）。根据ER状态对病例进行二分类时，ERBB2+（无论ER+还是ER-）均延长了5年DFS。
▽不同ERBB2/HER2状态下抗HER2治疗的复发情况分析
MammaTyper分子分类下的疗效分析
基于MammaTyper的HER2-E分子亚型（96例患者），有效预测了抗HER2治疗的疗效，可延长了5年DFS（P=0.012）和5年BCSS（P<0.001）；而基于IHC的HER2-E分子亚型（126例患者），则不能有效预测这些患者的早期复发情况（P=0.18）。
△MammaTyper/IHC定义的不同分子亚型患者抗HER2治疗的疗效差异分析
在多变量Cox回归模型中，当根据肿瘤分级、肿瘤大小、淋巴结转移、淋巴管侵犯、组织学肿瘤类型和ER状态调整MammaTyper定义的ERBB2+亚组（251名患者）时，抗HER2治疗是延长5年DFS（HR：0.61，95%CI：0.38-0.96；P=0.031）和5年BCSS（HR：0.21，95%CI：0.18-0.45；P<0.001）的独立预测因子。尽管在IHC定义的HER2+（287名患者）中，抗HER2疗法是更好的BCSS的独立预测因素（HR：0.31，95%CI：0.16-0.57；P<0.001），但不是5年DFS的独立预测因素（HR：0.67，95%CI：0.44-1.02；P=0.063）。
△MammaTyper/IHC定义的HER2+患者基于曲妥珠单抗治疗的疗效差异
研究结论
这项研究旨在评估基于mRNA的多基因检测在预测HER2+乳腺癌患者的抗HER2治疗的疗效作用，并对比了MammaTyper分类和传统IHC分类的差异。研究结果表明，MammaTyper检测可以客观且准确地评估HER2状态，对治疗结果具有重要意义。未来的研究需要进一步改进这些技术，并在更大、更多样化的队列中验证其临床实用性。
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