领域新观念，星海曼月刊。为了分享乳腺癌诊疗领域最新研究动态，大连医科大学附属第二医院李曼教授携手“肿瘤瞭望”开辟“星海曼月刊”专栏，每月为读者带来深入浅出的文献解析。

 

第四期栏目，大连医科大学附属第二医院李曼教授与大连医科大学肿瘤内科邓金泰医生着眼乳腺癌全程管理，从患者生活质量出发，围绕止吐、神经毒性、血管舒缩综合征（VMS）等热点问题，分享了最新的支持治疗策略，为实现患者高质量的长期生存提供了更多参考。

 

 

1、5-HT?受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+地塞米松+晚餐前后奥氮平5mg给药模式为乳腺癌含蒽环方案带来更安全的预防止吐方案。

 

2、逾万例数据证实NK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦在止吐同时，具有潜在的抗癌作用，可改善乳腺癌患治愈后。

 

3、POLAR研究显示低温疗法与加压疗法均可降低紫杉类治疗相关周围神经病变的发生风险，二者效果类似。

 

4、Ⅲ期OASIS-4研究证实NK-1&NK-3双重神经激酶拮抗剂依林奈坦（Elinzanetant）治疗乳腺癌内分泌相关血管舒缩综合征（VMS，潮热表现）具有良好疗效及安全性。依林奈坦因此获得英国药品和保健品管理局（MHRA）批准上市，成为全球首个获批的双重神经激酶拮抗剂。

 

邓金泰医生：乳腺癌是全球女性最常见恶性肿瘤，流行病学显示，2022年中国乳腺癌新发病例35.7万例，死亡7.5万例。在每年新发乳腺癌患者中，约5%～10%的患者在确诊时即有远处转移。对于早期乳腺癌而言，其治疗目的是治愈；对于晚期乳腺癌的治疗目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长生存^[1，2]。可见，对患者生活质量的管理非常重要。《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南》也指出，乳腺癌患者的康复管理包括生理功能的康复、心理社会功能的康复^[3]。

 

近期，在乳腺癌生活质量提升方面取得了一系列研究进展，详细进展如下：

 

 

6月17日，《Lancet Oncology》在线发表了奥氮平5mg联合三联止吐方案用于含蒽环类方案治疗乳腺癌的疗效及安全性的III期临床研究^[4]。该研究创新设计了四联止吐方案，其创新点在于改进了奥氮平使用方法，于D1化疗后5h——即患者居家晚餐前，试验组口服奥氮平5mg、对照组予以安慰剂；D2-4晚餐后试验组继续口服奥氮平5mg、对照组予以安慰剂（表1）。

 

表1.止吐方案

 

该研究纳入日本15家医院500例含蒽环方案治疗的乳腺癌患者，结果显示，奥氮平5mg组（246例）与对照组（234例）治疗期间全程（0-120h）全程完全缓解（CR：无呕吐+无解救用药率）为58.1%vs 35.5%，P＜0.0001；在急性期（0-24小时）、延迟期（24-120小时）及延长的整体期（0-168小时）均显示出显著优势。至治疗失败时间（TTF：首次呕吐/解救药时间）为未达到vs 37.3h（HR=0.495，95%CI 0.385–0.635；P<0.0001）（表2）。安全性方面，奥氮平5mg组镇静相关副作用略有升高，但≥3级事件发生率低，未见锥体外系症状，安全可控。

 

表2.止吐效果

 

7月14日，《Journal of the National Cancer Institute》在线刊发了早期乳腺癌化疗期间使用阿瑞匹坦与生存结局的关联性回顾分析结果，证实了NK-1受体拮抗剂的抗肿瘤作用^[5]。该研究纳入了挪威13811例早期乳腺癌化疗患者数据，其中7047例患者接受了阿瑞匹坦治疗。中位随访5.2年，结果显示，阿瑞匹坦具有更好的无远处转移生存率(DDFS)，HR 0.89(95%CI 0.79-1.00)，P=0.047；更好的乳腺癌特异性生存率(BCSS)，HR 0.83（95%CI 0.71-0.97)，P=0.020（图1）。在所有分子亚型中均获得改善，且以TNBC改善最佳。提示了阿瑞匹坦在止吐同时，对于乳腺癌治疗具有潜在的抗肿瘤作用。

 

图1.阿瑞匹坦止吐组乳腺癌进展及死亡风险更低

 

 

3月6日，《JAMA Oncology》在线发表了手部低温疗法和加压疗法预防紫杉类相关周围神经病变的前瞻性、随机、自我对照、单中心POLAR研究^[6]。该研究纳入122例首次化疗的乳腺癌患者，在予以含紫杉醇或白蛋白紫杉醇周疗方案新辅助或辅助治疗后，按1：1分组后分别予以低温疗法或加压疗法，另一只手不干预作为对照组。结果显示，两种干预措施均能显著降低化疗相关外周神经毒性（CIPN）的发生率，其中低温疗法将高级别CIPN的风险降低了42%，压迫疗法降低了37%，两种疗法之间未见显著差异。在治疗期间、治疗1个月后干预组均显示了显著的优势（图2）。此外，研究还评估了患者的生活质量、指甲毒性以及长期随访中的疗效，结果显示低温疗法在可能表现更为突出，而压迫疗法则具有更好的耐受性。

 

图2.紫杉相关周围神经病变占比

 

 

6月2日，《NEJM》在线发表了NK-1&NK-3双重神经激酶拮抗剂依林奈坦（Elinzanetant）治疗乳腺癌内分泌相关血管舒缩综合征（VMS，潮热表现）的OASIS-4研究。该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，主要纳入正在接受他莫昔芬/芳香化酶抑制剂±GnRH内分泌治疗的乳腺癌患者，要求每周≥35次VMS。将患者按2：1分为依林奈坦组和安慰剂对照组，安慰剂组治疗12周后改为依林奈坦治疗。结果显示，依林奈坦较安慰剂显著降低中重度VMS的日均发生频率，第4周较基线减少差值分别为-6.5次/日vs-3.0次，P<00.001；第12周较基线减少差值分别为-7.8次/日vs-4.2次/日，P<00.001（图3）。此外，依林奈坦较安慰剂显著改善睡眠障碍，12周PROMIS评分改善差值为-6.1分（P<00.001）；显著改善绝经相关生活质量，MENQOL评分改善差值-0.7分。（P<00.001）。在安全性方面，依林奈坦最常见不良事件为头痛、疲劳和嗜睡，严重不良事件发生率较低，前12周为2.5%，安全可耐受。

 

图3.VMS日均发生率较基线改变状况

 

 

 

李曼教授：随着乳腺癌患者生存时间的延长，其生活质量的提升愈加重要。2006年，国际卫生组织将恶性肿瘤列入慢性疾病管理。2015年，中国在"健康中国2030"规划纲要中，也将恶性肿瘤列入慢性疾病管理范畴。在早期乳腺癌患者中，随着年龄的增长，非肿瘤因素所致死亡占比逐渐增高，部分人群的非肿瘤因素所致死亡占比甚至超越乳腺癌本身所致的死亡风险^[7]。在晚期乳腺癌患者中，其治疗目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长生存。因此，在乳腺癌患者的随访管理中，应重视乳腺癌各阶段治疗带来的不良反应及伴随疾病，强调患者全生命周期的全方位健康管理。

 

邓金泰医生分享了关于止吐、神经毒性、血管舒缩综合征三个方面管理的最新进展。首先对于呕吐，奥氮平联合5-HT?受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+地塞米松是针对高风险致吐方案的标准预防用药选择之一，ASCO指南^[8]、NCCN指南^[9]均推荐10mg奥氮平为标准的四联方案，5mg作为替代选项，但MASCC指南、ESMO指南则认为奥氮平的具体剂量及用时机仍有待优化^[10]。2016年，《NEJM》一项研究虽然证实了10mg奥氮平联合三联方案显著改善镇痛效果，但也带来了74%的镇静副作用^[11]。后续研究显示，5mg奥氮平用于顺铂方案的疗效与10mg相当，但镇静风险可降低50%以上^[12，13]。

 

此次分享的《Lancet Oncology》发表的以奥氮平为基础四药方案止吐的相关研究解决了奥氮平用药剂量和用药时机两项关键问题。在用药剂量方面，该研究是确立奥氮平5mg有效的Ⅲ期研究，填补了在含蒽环类止吐用药的空白，证实了5mg是奥氮平疗效和安全性的最佳平衡点。在用药时机方面：奥氮平血药浓度峰值（Tmax）在给药后5-8h，该研究奥氮平用药时间为晚餐前，将血药浓度峰值覆盖在夜间，降低了日间嗜睡风险，避免化疗前给药导致的返程镇静风险。众所知周，日间嗜睡极有可能增加老年患者或门诊患者跌倒风险，在该研究优化给药时机后，奥氮平5mg组≥3级嗜睡发生率2%，在所入组的≥55岁患者占41%，未见跌倒事件。

 

基于该研究，5mg奥氮平的四药联合止吐方案将成为含蒽环方案的止吐首选，尤其适合门诊、老年及镇静高风险人群。需要注意的是，该研究并未直接比较奥氮平5mg及10mg的优劣，未来需进一步验证。

 

对恶心呕吐的良好控制可以改善患者生活质量，提升治疗依从性，进而延长患者生存时间。本次分享的另一项止吐相关研究证实了化疗期间使用NK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦可以改善早期乳腺癌无远处转移生存期及乳腺癌特异性生存期，以TNBC疗效最佳，且存在量效关系。与正常上皮细胞相比，乳腺癌细胞中存在NK-1受体表达上调^[14，15]，阿瑞匹坦可通过抑制P物质介导的肿瘤细胞增殖和侵袭，拮抗NK-1受体延缓乳腺肿瘤增长^[16，17]。

 

该研究在临床实践层面证实了这一机制的潜在可能：第一，本研究亚组分析中，阿瑞匹坦在TNBC亚组改善预后的效果更优，而既往报道显示TNBC中P物质表达较高^[18]，印证了阿瑞匹坦抑制P物质的机制。第二，在标准止吐方案中阿瑞匹坦通常在每个化疗周期使用3天，而本研究发现>12天(相当于>4个周期)使用者的HR最低，反映了阿瑞匹坦的量效关系，证实了阿瑞匹坦的潜在抗肿瘤效应。第三，本研究中阿瑞匹坦在≥55岁患者中表现更为显著，此前也有多项研究证实了老年患者和老年动物模型中循环P物质水平更高，符合阿瑞匹坦的疗效表现。

 

基于该研究，临床实践中对于TNBC、高龄患者，在化疗时应尽可能选择阿瑞匹坦，为患者争取更多潜在生存获益。需要注意的是，阿瑞匹坦的抗肿瘤作用究竟如何？何种剂量是最优的？仍待进一步验证，值得期待。

 

化疗相关的周围神经病变是另一项常见的剂量限制毒性，发生率为58%-78%，约30%的患者因此出现长期功能障碍^[19]，对生存期较长、乃至可以实现治愈的乳腺癌而言，有效管理周围神经病变非常重要。POLAR研究采用了自身对照的方式探索低温疗法和加压疗法预防紫杉类相关周围神经病变，发现紫杉类高级别CIPN发生率约50%，约1/5的患者因此中断化疗。低温疗法和加压疗法均可显著降低高级别CIPN风险近一半，证实了此两种方法的治疗效果。EORTC QLQ-CIPN20问卷评分显示，低温疗法和加压疗法均较对照手改善感觉评分，但仅低温疗法在运动评分方面较对照手有显著改善；在指甲毒性方面，二者同样均降低了指甲毒性的发生率，但仅低温疗法组具有显著性差异。虽然低温疗法与加压疗法之间并未进行头对头比较，但该研究间接提示了低温疗法可能具有更好的疗效结果。

 

既往研究数据显示，高龄、非洲裔美国人、高血糖、既往亚临床神经病患者风险较高，但POLAR研究并未观察到年龄、BMI、糖化血红蛋白水平、饮酒、吸烟方面对高级别CIPN的影响。在POLAR研究中，仅有6.5%的患者在6-8个月后仍持续存在高级别CIPN，此类患者往往具有整体更差的治疗表现，但目前并无可靠的风险预测因素来预测短期或持续性CIPN，未来仍需进一步探索。

 

POLAR研究是目前首个将低温疗法、压迫疗法与空白组对比用于探索预防CIPN有效性的随机临床试验，两种方法均显著降低了高级别CIPN发生风险，两种疗法易于获取、成本效益高且耐受性好，可能在乳腺癌患者的临床实践中发挥重要作用。

 

除了化疗常见的不良反应之外，内分泌治疗相关不良反应的管理也非常重要。乳腺癌患者内分泌治疗时间长达5-10年，患者所面临的治疗挑战不容小觑。乳腺癌治疗可导致约30%的绝经后女性和95%的绝经前女性出现VMS，且比正常绝经状况更为严重。除了对生活质量造成严重影响之外，还会导致25%-60%的患者出现停药，导致复发风险增加^[20]。目前对于VMS的管理包括认知行为疗法、催眠疗法、抗抑郁药物、抗惊厥药物等，并无完全针对该症状的药物^[21]。

 

III期OASIS-4研究为乳腺癌内分泌治疗相关VMS带来了针对性的治疗方案，证实了依林奈坦（Elinzanetant）的疗效及安全性。下丘脑KNDy神经元表达NK-1和NK-3受体相关的配体：P物质和神经激肽B，进而参与体温调节，在自然绝经患者或卵巢功能抑制绝患者中，雌激素活性下降导致KNDy神经元过度活跃，使P物质和神经激肽B过表达，扰乱体温调节导致VMS症状，此外NK-1受体还会介导外周血管扩张和原发性失眠。依林奈坦作为靶向NK-1和NK-3的双重神经激酶拮抗剂，在自然绝经的OASIS-1、OASIS-2、OASIS-3研究中^[22]，依林奈坦治疗VMS已取得了显著获益，OASIS-4研究则首次证实了依林奈坦可改善乳腺癌内分泌治疗相关VMS。

 

基于该研究，2025年7月10日，依林奈坦已获得英国药品和保健品管理局（MHRA）的批准，用于治疗与绝经相关的中重度血管舒缩症状，成为全球首个获批的双重神经激酶拮抗剂。依林奈坦在国际的获批为临床带来了新的希望，但OASIS-4研究所入组人群88%为白人，且排除了IV期乳腺癌人群，对于长期子宫内膜安全性及乳腺癌复发风险的影响也仍待探索。期待未来我国开展相关桥接研究，验证其在中国人群的具体疗效及安全性。

 

随着乳腺癌患者生存时间的不断延长，其生活质量管理的重要性日益凸显，无论是治疗相关不良反应的处理，还是患者生活方式的管理，我们都有很多的工作要做，还有很大的提升空间。在一系列循证证据的进展下，我们将更好地帮助患者“认识疾病、理解治疗、管理自我”，进而改善患者生存质量，提升治疗依从性，最终实现更佳的预后，乃至实现治愈。

 

专家简历

 

 

参考文献

 

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