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吴一龙教授:ALK阳性脑转移ASCEND-7研究启示

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/10/25 11:29:21  浏览量:2467

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编者按:在2019 ESMO大会中, ASCEND-7研究被列为最值得关注的研究之一,这是首个特别针对有症状或进展期脑转移ALK阳性NSCLC患者的研究。二代ALK抑制剂塞瑞替尼显现出了对脑转移患者的优异疗效,受到了广泛瞩目。《肿瘤瞭望》媒体就此话题有幸采访到了肺癌界权威、广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授,为读者详解ALK阳性脑转移治疗历程及ASCEND-7研究的亮点。

非小细胞肺癌(NSCLC)患者脑转移诊疗现状
 
在NSCLC整个疾病过程中,脑转移是一个非常重要的问题,约有50%以上的患者在疾病进程中会发展出现脑转移,而脑转移由于它所处的大脑器官,是处于受到血脑屏障保护的特殊部位,因此很多药物不能进入到大脑。一旦出现脑转移,特别是脑膜转移,就意味着患者的生命走到了最后的一个阶段。特别是发展为脑膜转移,生存时间非常短,平均约4-6个月左右。
 
脑转移作为一个非常关键、同时也是威胁生命的问题,在近几年获得了特别的关注,有相当多的针对性的临床试验研究。对于脑转移和脑膜转移的处理,第一步是进行疾病分类,以便制定更好的治疗措施。脑转移患者可分为两种:一种是有驱动基因的,一种是没有驱动基因的。有驱动基因的可进一步分层,分为EGFR、ALK、ROS1突变类型。第二步就是针对不同分类与分层进行相应治疗。
 
如果有驱动基因,从来未用过TKI的患者,首选的药物是相应的TKI,如EGFR-TKI、ALK-TKI、ROS1-TKI等,这一点与 2018年以前的治疗策略上有很大的不同。2018年以前提到脑转移,特别是有症状的脑转移,我们首先还是做全脑放疗,而今天TKI的地位前移了。
 
如果是驱动基因阴性的患者,仍然采用传统的全脑放疗和化学治疗,但是近几年免疫治疗出现后,在一些回顾性研究中,可以看到免疫治疗如PD-1/PD-L1对脑转移也是有效的,相比传统化疗疗效更佳。因此,未来对于没有驱动基因的患者,免疫治疗是否能作为一个首选的治疗手段,我觉得有可能,但是我们还要做更多的研究;是不是要将脑转移的全脑放疗抛开,我觉得还有探索空间。因为免疫治疗和全脑放疗有协同作用,两者协同作用是否会起到更好的效果,我们现在需要更多的数据来回答这一问题。
 
 
ASCEND-7研究设计和研究结果亮点
 
脑转移和脑膜转移的临床试验近几年受到高度关注,最先开始这方面的研究还是我们中国的BRAIN(CTONG 1201)研究,尽管针对的是EGFR突变患者,但是我们探索了一套评价脑转移的方法。
 
在刚刚结束的ESMO年会上,ASCEND-7临床试验公布了结果,这一II期临床研究针对的是脑转移、甚至脑膜转移的ALK阳性患者,设计上主要有三大特点:
 
特点一:研究根据脑放疗和ALK抑制剂治疗不同情况分组。ALK阳性患者进行ALK抑制剂的治疗是非常重要的,在临床上脑转移有两种治疗措施:分别为脑放疗和ALK抑制剂治疗,根据这两种治疗方式,形成多种组合,每组情况不一。ASCEND-7临床研究分为5组:(1)既往接受过脑放疗和ALK抑制剂治疗;(2)未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗;(3)接受过脑放疗,未接受过ALK抑制剂治疗;(4)未接受过脑放疗,但经ALK抑制剂治疗后;(5)单独的脑膜转移。这种设计实际上是一种伞状设计的衍生,即根据患者不同情况入组,然后观察疗效。
 
特点二:单独列出脑膜转移组。
 
特点三:纳入了有症状的脑转移患者。改变了过去临床研究只纳入无症状脑转移患者的状况。从这一点也看出ASCEND-7研究设计的突破,探索了ALK抑制剂塞瑞替尼对有症状脑转移及脑膜转移的疗效。
 
研究结果疗效显著。总体来讲,塞瑞替尼的有效率可达到30%-60%;其中对于已经接受过ALK-TKI治疗的患者,仍然有30%以上的有效率;而从来没有接受过全脑放疗和ALK-TKI治疗的患者,有效率达到了59%,接近60%,这些都是非常好的数据。对于脑膜转移,塞瑞替尼的有效率也在20%左右,这些都是历史上我们首次看到的专门针对脑转移设计的临床试验的疗效数据,而且是各种不同情况的疗效,所以,我觉得这个研究是非常值得高度关注的,很多数据也可以作为以后治疗的重要参考。
 
ASCEND-7研究中值得关注的还有脑膜转移,脑膜转移组中共入组了接近20例患者,疗效有效率达到了20%左右。对脑膜转移能够达到20%的疗效,是一个非常好的结果。我相信以后在治疗过程或者一开始出现脑膜转移,可以考虑将塞瑞替尼作为治疗主要选择。但是在临床实践之中,脑膜转移往往都是在治疗后,例如经过ALK抑制剂克唑替尼治疗进展后才出现的。因此,对于脑膜转移之前已经接受过ALK抑制剂的治疗,塞瑞替尼的真正疗效还需要做更多的探索。
 
 
脑转移TKI剂量是否需要调整
 
脑转移使用药物的剂量在学术界存在一定争议。在既往临床研究中可以看到,处理颅外疾病应用一定的剂量,但是针对脑转移治疗有采用高剂量的。例如第三代EGFR-TKI奥西替尼,针对颅内转移采用160mg的翻倍剂量。但是随后的研究发现,剂量翻倍后,在短时间可能看到一定的效果,但实际的长期疗效并不特别明显,而且毒副作用会更为严重。因此,现在越来越多的靶点药物并不主张对于脑转移采用特别的高剂量。
 
ASCEND-7研究的设计沿袭了既往750mg剂量,目前ASCEND-8研究已经证实450mg随餐服用的疗效同750mg一致,但是患者的耐受性更好、生活质量更高。因此,我个人的意见为:450mg随餐作为治疗的起始剂量更为合理。如果患者服药时间能够更为长久,不用减少剂量或中断剂量,我相信对脑转移病灶的效果会同颅外病灶一样,甚至会更好,这是我个人的看法。
 
 
ASCEND-7研究对于临床实践的影响意义
 
ASCEND-7研究是第一个前瞻性研究ALK阳性脑转移患者治疗的临床研究,研究结果疗效显著,但是在临床实践之中,我们仍然必须要看更多的横向数据。ALK抑制剂这几年发展得非常快,阿来替尼在中国已经上市,还包括了很多即将在中国上市的布加替尼、恩莎替尼、劳拉替尼,其中一些药物专门针对脑转移。所以从横向角度来讲,会出现越来越多的ALK抑制剂对脑转移显示出非常好的效果。但是至少现在到未来的一段时间内,在其他药物还未在中国上市之前,ASCEND-7这一研究给我们提供了一个非常重要的参考价值,对于脑转移和脑膜转移,我们可以把塞瑞替尼作为优先选择的策略之一。
 
专家简历:
 
吴一龙 教授
广东省人民医院(GGH)终身主任
广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
IASLC杰出科学奖获得者
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)前理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会(GACT)会长
中国胸部肿瘤协作组(CTONG)主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)中国区总代表

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬


ALK阳性脑转移

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