ESMO五分钟丨盛锡楠教授:晚期肾癌治疗的“新”视角

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/9/23 15:38:34

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在2021年ESMO大会的迷你口头报告(Mini oral)中,几项晚期肾癌治疗的研究提供了全新视角:BONSAI研究是首个单靶一线治疗转移性集合管肾细胞癌的2期试验;HIF-2α抑制剂MK-6482联合卡博替尼使免疫失败患者的获得长达16.8个月的PFS;GETUG-AFU 26 NIVOREN研究提示抗生素滥用或可使免疫治疗减效、增毒。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授在“ESMO五分钟”专栏中分享上述研究结果。

编者按:在2021年ESMO大会的迷你口头报告(Mini oral)中,几项晚期肾癌治疗的研究提供了全新视角:BONSAI研究是首个单靶一线治疗转移性集合管肾细胞癌的2期试验;HIF-2α抑制剂MK-6482联合卡博替尼使免疫失败患者的获得长达16.8个月的PFS;GETUG-AFU 26 NIVOREN研究提示抗生素滥用或可使免疫治疗减效、增毒。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授在“ESMO五分钟”专栏中分享上述研究结果。

 
 
一线卡博替尼治疗转移性集合管肾细胞癌的2期前瞻性试验:BONSAI试验(Meeturo 2)
 
654MO - A phase 2 prospective trial of frontline Cabozantinib in metastatic collecting ducts renal cell carcinoma: the BONSAI trial(Meeturo 2)
 
背景:转移性集合管癌(mCDC)生物学特征较差,在前瞻性随机试验中代表性不足。
 
方法:这项前瞻性、单中心、II期试验评价了卡博替尼(cabo))60mg对未经治疗的转移性集合管肾细胞癌患者(PTS)的治疗效果。主要终点是根据RECIST 1.1评估的客观缓解率(ORR)。次要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。探索目标包括:通过靶向DNA测序鉴定体细胞突变;通过RNA测序确定分子亚型、分子标签和转录融合基因。有强制的中心病理学回顾。这项研究基于Simon的两阶段最优设计。
 
 
图1.BONSAI研究设计
 
结果:2018年1月至2020年11月,共入组25例患者,其中23例开始治疗。中位年龄66岁,男性19例。最常见的转移部位是淋巴结和骨(15例和13例),其次是肺和肝(10例和4例)。中位随访时间为8个月。ORR为35%(CR 1例,PR 7例)。中位PFS为6个月。
 
 
图2. 基线特征、肿瘤缓解、无进展生存K-M曲线
 
所有患者均报告至少一项1-2级不良事件(AE):最常见的不良事件为乏力(43%)、甲状腺功能减退(28%)、口腔炎(28%)、食欲不振(26%)、手足综合征(13%)、高血压(17%)和腹泻(13%)。5例患者报告了3级不良事件(2例血栓栓塞事件,2例动脉高压,1例乏力),无4-5级不良事件。17%的患者需要减少剂量。
 
21例(91%)患者DNA测序成功。所有肿瘤均为微卫星稳定。未观察到肿瘤突变负荷与对卡博替尼治疗反应之间的关联。受影响最大的途径是染色质修饰酶(46%)和适应性免疫系统(23%)。治疗有反应患者(PFS>6个月)表现为高突变频率影响去泛素化、细胞间通讯和TGF-b信号转导。无反应患者常发生染色质重塑、转录调控和WNT途径的突变。
 
 
图3. 疗效反应和观察到的突变
 
结论:该研究达到了主要终点,表明卡博替尼在转移性集合管癌患者中具有良好的疗效和耐受性。根据突变图谱和基因特征得出的成熟结果即将公布。
 
专家点评
 
肾集合管癌(CDC)相对少见的肾癌类型,一旦发生转移,预后较差,后续治疗尚无标准。因其分子生物学特征似乎更倾向于尿路上皮癌,所以目前的主要推荐治疗仍以GC为主(基于GETUG研究),该方案的ORR为26%,mPFS和mOS分别为7.1个月和10.5个月。
 
近年来,肾癌靶向治疗的研究取得快速发展,也有舒尼替尼、索拉非尼等成功用于治疗晚期CDC的零星病例或个案。北京大学肿瘤医院郭军教授团队开展了全球第二项针对晚期集合管癌治疗的临床研究(n=26),采用了抗血管靶向药物索拉非尼GC方案联合,最终ORR为30.8%,mPFS和mOS分别为8.8个月和12.5个月,打破了转移性CDC总生存不能超过1年的“魔咒”。其后欧洲也在尝试GC方案联合贝伐珠单抗治疗晚期肾集合管癌。
 
卡博替尼是一种多靶点TKI,在多瘤种中表现抗肿瘤活性。这项2期研究显示,卡博替尼(60mg Qd)用于晚期CDC一线治疗可获得35%的ORR,相较于GC方案有所提高,但6个月的mPFS并未较化疗方案更出彩。不良反应和以往相似。
 
这是第一个报道的单药靶向一线治疗的前瞻性2期研究。整体来看,6个月的PFS似乎并不是很满意。如果回到我们中心开展的化疗与抗血管联合临床研究的设计理念,或许“靶向+化疗”对mCDC而言更好。因此,在GC基础上联合卡博替尼,乃至免疫+靶向等其他联合治疗能否带来更长久的生存获益,值得进一步探讨。
 
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版面编辑:张雪  责任编辑:彭伟彬

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