AACR 2022丨施国海教授:一种用于透明细胞肾细胞癌预后判断的基因模型

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/4/15 10:33:29

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局限性肾癌术后风险判断具有重要的临床意义。目前常用的影像学检查作为术后肿瘤是否残留的主要手段,存在局限性如灵敏性差和严重的滞后性;而TNM分期、ECOG评分、肿瘤分级等其他预后分析模型,也不能满足临床需要。在2022年AACR大会上,Kate I. Glennon等人报告了一项利用VHL体细胞突变进行预后判断的模型。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院施国海教授介绍和点评如下。

编者按:局限性肾癌术后风险判断具有重要的临床意义。目前常用的影像学检查作为术后肿瘤是否残留的主要手段,存在局限性如灵敏性差和严重的滞后性;而TNM分期、ECOG评分、肿瘤分级等其他预后分析模型,也不能满足临床需要。在2022年AACR大会上,Kate I. Glennon等人报告了一项利用VHL体细胞突变进行预后判断的模型。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院施国海教授介绍和点评如下。

 
研究简介
 
肾细胞癌(RCC)以其异质性临床结局为特征,由于其不确定的行为和常规生物标记物的缺乏,很难确定治疗性肾切除术后复发的高危患者。为了确定透明细胞肾细胞癌(ccRCC)风险分层的基因组生物标记物,该研究利用肾脏癌症基因组学(CAGEKID)数据,使用下一代测序(NGS)对943名患者进行12个肾细胞癌相关基因的体细胞突变状态进行研究,评价两个队列患者(队列1 N=469,队列2 N=474)中基因组定义的患者组(如下所述)与无病生存和肾细胞癌特异性生存之间的相关性。使用Kaplan-Meier方法和对数秩检验来比较生存函数,并使用Cox比例风险模型对患者分期和年龄进行分层,以估计各组与生存率的相关性。采用竞争风险法评估RCC特异性生存,包括其他原因造成的死亡。
 
 
在这些队列中,76.4%的患者存在VHL体细胞突变,VHL是ccRCC中最常见的驱动基因。VHL突变肿瘤中最常见的突变基因是PBRM1(39.7%)、SETD2(19%)、BAP1(14.3%)和KDM5C(8.3%)。突变频率较低的基因包括ATM、COL11A1、DMD、TP53和TRRAP(约3-5%)。
 
 
在VHL驱动的肿瘤中,研究人员根据其他RCC驱动基因的突变数量确定了一个新的基因组分类方法,主要分为四类:仅存在VHL突变(VHL+0)、VHL和一个其他驱动基因(VHL+1)、两个其他驱动基因(VHL+2)以及3个或更多其他驱动基因突变(VHL≥3)。进一步观察到,疾病复发风险以及RCC特异性死亡都与该分类中突变数量的增加有关。
 
按照分期和年龄进行分层时,相较于VHL+0患者,VHL≥3患者的5年无病生存的风险比为6.69(p=0.000212),VHL+2患者为4.31(p=0.000862),VHL+1患者为2.43(p=0.035662)。这些观察结果在第二个患者队列中重复,VHL≥3、VHL+2、VHL+1的风险比分别为4.55、2.49和1.40,表明疾病复发的风险随着驱动基因突变的数量增加而增加。值得注意的是,上述两组之间的肿瘤突变负荷(TMB)没有显著差异,这表明该分类方法独立于TMB。
 
 
 
总之,该研究基于一组12个RCC相关基因创建了一个模型,可以预测约80%由VHL驱动的ccRCC患者的复发风险。这种分类可以基于一小部分基因来定义,因此很容易在肿瘤或液体活检分析的背景下应用于临床。
 
专家点评
 
肾癌是高度异质性肿瘤,治疗疗效差异大,缺乏像血前列腺特性抗原,CA199等体液检查指标。手术切除肿瘤作为肾癌的常用手段为肾癌标本组织的研究提供了便利。基于此,2011年5月,欧洲成立了肾脏癌症基因组学(CAGEKID),该研究纳入了欧洲数家中心肾癌手术标本进行基因测序,本研究就是对这些结果的分析。
 
70%的肾癌为局限性肾癌,手术治疗作为主要的治疗手段,局限性肾癌术后风险判断具有重要的临床意义。目前常用的影像学检查作为术后肿瘤是否残留的主要手段,存在局限性如灵敏性差和严重的滞后性,以往通过TNM分期,ECOG评分,肿瘤分级是否坏死等提出了多种预后分析模型,但是这些模型仍不能满足临床需要。本研究通过基因检测在局限性肾癌预后方面做了探索,这个研究的结果体现在以下几个方面。
 
1.肾癌基因突变谱
 
透明细胞癌(ccRCC)占肾癌的75~80%,VHL是ccRCC中最常见的驱动基因,在这些队列中,76.4%的患者存在VHL体细胞突变。有些肿瘤存在多基因突变,VHL突变肿瘤中最常见的突变基因是PBRM1(39.7%)、SETD2(19%)、BAP1(14.3%)和KDM5C(8.3%)。PBRM1、SETD2和BAP1也是位于染色体3p上,作为染色质修饰剂,有助于DNA修复和转录调控。这些是肾癌早期事件,这些基因的突变增加了遗传不稳定性。BAP1和PBRM1的突变通常是排他的。
 
2.局限性肾癌术后复发风险
 
本研究发现当按患者分期和年龄分层时,相较于VHL+0患者,VHL≥3患者的5年无病生存的风险比明显增高,表明疾病复发的风险随着驱动基因突变的数量增加而增加。研究已经证明PBRM1突变与转移风险相关及较差的局部预后,这些基因组合可能具有更好的提示意义。值得注意的是,上述两组之间的肿瘤突变负荷(TMB)没有显著差异,该分类方法独立于TMB。
 
3.转移性肾癌系统治疗疗效预测
 
我们也应该注意到,这些基因与治疗反应有关。PBRM1功能丧失似乎预示着对抗血管生成TKI的反应,因此可能和转移性患者的更好预后相关。BAP1和PBRM1、SETD2、KDM5C 和TP53突变可能与肿瘤不同的免疫浸润模式相关,其突变状态与免疫治疗的不同反应有关。
 
4.临床肿瘤标本和液体活检
 
肿瘤标本或者液体活检可以为临床治疗提供更多更准确的信息,目前临床尚缺乏肾癌的分子标记物。由于其无症状和缺乏可靠的生物标记物,大多数肾癌临床上没有症状,直到生存期急剧下降的晚期。通过基因检测,不但可以判断病人的预后,分层而治疗,特定人群可以提早干预,还可以提供明确的治疗靶点,采用精准治疗,这可能是未来肾癌治疗方向。
 
本研究也有一定的局限,作为回顾性研究,也需要注意到这个数据库入组病人和手术治疗中心的差异,这对预后判断存在影响,我们也需要关注其他因素如表观遗传学在RCC对于预后的影响。
 
▌参考文献:
 
Kate I. Glennon, Naveen S. Vasudev, Ghislaine Scelo, et al.LB113 / 7 - Genomic classification to refine prognosis in clear cell renal cell carcinoma.AACR 2022
 
 
施国海教授
 
副教授 医学博士
 
复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 主任医师
 
擅长于泌尿系肿瘤的诊断、手术治疗、微创治疗和晚期肿瘤全身系统治疗。个人年主刀泌尿系统肿瘤手术超过400台,其中肾癌200余例,参加泌尿系统肿瘤多学科讨论50余次。
 
教育经历:
 
1996-2001年 哈尔滨医科大学临床专业 医学学士
 
2001-2007年 上海交通大学医学院临床医学泌尿外科博士学位
 
2007年 国家GCP临床培训
 
2010年中欧泌尿外科培训
 
2011年奥地利维也纳大学维也纳总医院访问学者
 
2012年 参加国际冷冻手术治疗协会成立大会并参与泌尿系肿瘤冷冻微创手术治疗的学术交流
 
学术任职:
 
美国美国泌尿外科学会(AUA)国际会员
 
中国抗癌协会会员。
 
Chemistry medical research》《Journal of Cancer and Clinical Oncology》杂志审稿人。
 
上海泌尿外科外科微创学组成员,浦东科技发展基金评委,上海住院医师规范化培训主考教师。

版面编辑:张雪  责任编辑:彭伟彬

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局限性肾癌术

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