免疫治疗联合化疗是晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的标准一线治疗方案，推动乳腺癌进入了免疫治疗时代。2025年6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ASCENT-04研究证实了在晚期TNBC一线治疗中，靶向Trop-2抗体药物偶联物（ADC）联合免疫检查点抑制剂的疗效优于传统化疗联合免疫治疗，成为全球首个TNBC领域ADC联合免疫治疗的Ⅲ期临床研究。该研究结果的披露引起了热烈反响，2025年7月30日，江苏省人民医院殷咏梅教授在《TBCR》（IF=1.4）发表了针对该研究的评论文章，对ADC联合免疫治疗在TNBC应用的优势人群、用药时机、维持治疗等相关探索进行了深入讨论，并对在中国人群应用ADC联合免疫治疗的ASCENT-C04研究充满期待。
编者按：免疫治疗联合化疗是晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的标准一线治疗方案，推动乳腺癌进入了免疫治疗时代。2025年6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ASCENT-04研究证实了在晚期TNBC一线治疗中，靶向Trop-2抗体药物偶联物（ADC）联合免疫检查点抑制剂的疗效优于传统化疗联合免疫治疗，成为全球首个TNBC领域ADC联合免疫治疗的Ⅲ期临床研究。该研究结果的披露引起了热烈反响，2025年7月30日，江苏省人民医院殷咏梅教授在《TBCR》（IF=1.4）发表了针对该研究的评论文章，对ADC联合免疫治疗在TNBC应用的优势人群、用药时机、维持治疗等相关探索进行了深入讨论，并对在中国人群应用ADC联合免疫治疗的ASCENT-C04研究充满期待。
ASCENT-04研究：Trop-2 ADC联合免疫治疗一线治疗mTNBC取得突破
目前，传统化疗联合免疫治疗是晚期TNBC的标准一线治疗方案[1，2，3]，临床实践中仍存在一定的局限性。在KEYNOTE-355研究[4]中，化疗联合帕博利珠单抗方案对快速进展（DFI 6-12个月）患者获益有限；IMpassion130研究[5]中化疗联合阿替利珠单抗方案未能转化为意向治疗（ITT）人群总生存期（OS）的获益。为突破免疫治疗的局限，新药研发如火如荼，如BNT327（PM8002）、依沃西单抗（AK112）等双特异性抗体[6，7]可通过同时阻断PD-1和VEGF-A展现治疗潜力；抗体药物偶联物（ADC）联合免疫治疗也是热点的研究方向。
ASCENT-04[8]研究入组了初治局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者443例，要求PD-L1阳性（综合阳性评分CPS≥10）、无病间期（DFI）≥6个月，按1:1比例随机分为戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗组和化疗联合帕博利珠单抗组，均持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为无进展生存期（PFS）；次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性以及生活质量（QoL）。
图1.ASCENT-04研究设计
研究结果显示，对于PD-L1阳性（CPS≥10）的mTNBC患者，与化疗联合免疫疗法相比，SG联合免疫疗法显著改善了mPFS[11.2个月vs 7.8个月，风险比(HR)=0.65(95%CI:0.51–0.84)，P<0.001]。两组的PFS曲线在早期即发生分离，且获益随时间延长而增加。该结果达到了主要终点，显示出具有统计学和临床意义的PFS改善，且在数值上表现不亚于其他mTNBC一线含免疫治疗III期研究（图2）。此外，SG联合免疫组在ORR（60%vs 53%）和CR率（13%vs 8%）方面表现更优，且DoR显著延长（16.5个月vs 9.2个月），表明其抗肿瘤活性更强、起效更快且更持久。在安全性方面，ASCENT-04研究安全性特征与方案中各药物已知的安全性一致，未发现新的联合用药安全信号。与SG单药治疗相比，未观察到叠加毒性，免疫相关不良事件（AEs）发生率也未增加。
图2.转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)一线含免疫治疗的III期试验的PFS
针对ASCENT-04研究关键问题的深入探讨[9]：
01、Trop2-ADC联合免疫治疗的最佳获益人群选择
Trop2-ADC联合免疫治疗的最佳获益人群选择至关重要，因为该方案尚不能完全替代化疗联合免疫治疗。该研究亚组分析显示，转移性乳腺癌患者获益更多（HR=0.89），而初治人群获益较少。此外，与紫杉类敏感患者相比，既往紫杉类治疗失败的患者使用SG联合免疫治疗获益优势更大。因此基于现有数据，新辅助/辅助治疗后出现转移的患者以及既往紫杉烷治疗失败的患者是SG联合免疫治疗的潜在优势获益人群，未来仍需更多研究数据予以验证并遴选最佳获益人群。
02、Trop2-ADC联合免疫治疗获益人群的界定
ASCENT-04研究受试者均为PD-L1 CPS≥10的晚期TNBC患者。其中的关键问题在于SG联合免疫治疗方案的获益人群边界是否仅限于CPS≥10？CPS 1-9的患者能否获益？若未来研究能证实CPS≥1患者的临床获益，将扩大该方案的适用人群。值得一提的是，中国原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗已获批用于PD-L1 CPS≥1的晚期TNBC。由江泽飞教授领衔开展的针对中国患者的ASCENT-C04研究将进一步将PD-L1阳性阈值扩展至CPS≥1，以进一步探索Trop2 ADC联合免疫治疗方案获益人群的治疗边界。
03、Trop2 ADC联合免疫治疗获益后的维持治疗策略
在Trop2 ADC联合免疫治疗取得获益后，是否仍有必要继续使用联合方案维持治疗？目前尚缺乏明确证据阐明以下关键问题：其后停用ADC仅维持免疫治疗能否持续获益？何时是停用ADC的最佳时机？对于部分早期即发生严重SG相关毒性且无法耐受的患者，其后续维持治疗应如何优化？
04、早期阶段免疫治疗对一线Trop2 ADC联合免疫治疗的影响
ASCENT-04研究纳入的既往PD-(L)1抑制剂经治患者比例仅4.5%（20例），无法获悉该亚组的可靠结果。在此背景下，TNBC的免疫治疗再挑战值得深入思考：对于新辅助免疫治疗获益的患者，复发转移后再次使用SG联合免疫治疗可能依旧能够取得获益；而对于新辅助免疫治疗联合化疗效果不佳的患者，晚期一线治疗采用ADC联合免疫治疗再挑战能否克服耐药有待商榷。在即将于中国人群开展的ASCENT-C04中，将纳入更多免疫治疗经治患者，以期深入探讨早期阶段免疫治疗对一线Trop2-ADC联合免疫治疗的影响。
05、关注Trop2-ADC联合免疫治疗的安全性
ASCENT-04研究中SG联合免疫治疗的安全性特征与每种单药的已知安全性一致，未观察到新的不良事件信号，但其≥3级AE的发生率高达71%，治疗相关严重不良事件（SAEs）发生率达28%，相对较高。值得注意的是，SG联合免疫治疗组的胃肠道不良事件（腹泻、恶心、呕吐）发生率显著高于化疗联合免疫治疗组。在未来，仍需继续积累更多安全性数据，尤其是中国患者数据，以支撑该方案在一线治疗中的临床应用。
点评结论
综上所述，TNBC的治疗模式已实现从既往“无药可用”向当下“协同联合”的重大转变。ASCENT-04研究中ADC联合免疫治疗的创新方案，为进一步延长TNBC患者生存带来了新的希望。随着未来ASCENT-04研究OS数据的成熟，ADC与免疫治疗强强联合的一线治疗策略将深刻变革临床实践，重塑TNBC治疗格局。
值得期待的是，即将在中国TNBC患者中启动的ASCENT-C04研究，将通过扩展PD-L1阈值（CPS≥1）、增加免疫治疗暴露人群比例等创新设计，使入组人群更贴近当前的治疗现状，进而解决获益人群界定、维持治疗策略等核心问题，将为改写中国临床实践做出突出贡献。
▌原文链接：
https://tbcr.amegroups.org/article/view/103124/html
参考文献
[1]Jiang Z，Ouyang Q，Sun T，et al.Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer:a randomized phase 3 trial.Nat Med 2024;30:249-56.
[2]Wang K，Yang J，Wang B，et al.Expert consensus on the clinical application of immunotherapy in breast cancer:2024.Transl Breast Cancer Res 2024;5:9.
[3]Zhang H，Jin X，Bian L.TORCHLIGHT trial，brightening the life of more patients with advanced triple-negative breast cancer.Transl Breast Cancer Res 2024;5:1.
[4]Cortes J，Cescon DW，Rugo HS，et al.Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer(KEYNOTE-355):a randomised，placebo-controlled，double-blind，phase 3 clinical trial.Lancet 2020;396:1817-28.
[5]Schmid P，Adams S，Rugo HS，et al.Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med 2018;379:2108-21.
[6]Wu J，Zhang J，Tong Z，et al.Interim Overall Survival of Patients with Locally Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer treated with First Line PM8002/BNT327 in Combination with Nab-paclitaxel in Phase Ib/II Study.Clin Cancer Res 2025;31:PS3-08.
[7]Zhao Y，Chen G，Chen J，et al.AK112，a novel PD-1/VEGF bispecific antibody，in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):an open-label，multicenter，phase II trial.EClinicalMedicine 2023;62:102106.
[8]Tolaney SM，de Azambuja E，Kalinsky K，et al.Sacituzumab govitecan(SG)+pembrolizumab(pembro)vs chemotherapy(chemo)+pembro in previously untreated PD-L1–positive advanced triple-negative breast cancer(TNBC):Primary results from the randomized phase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19 study.J Clin Oncol 2025;43:LBA109.
[9]BIAN L，ZHANG S，LI M，et al.Precise targeting cytotoxicity of antibody-drug conjugate combined with immunotherapy as first-line regimen for metastatic triple-negative breast cancer in ASCENT-04[J/OL].Translational Breast Cancer Research，2025，6(0)[2025-08-12].
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