编者按：前列腺癌治疗中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的PARP抑制剂（PARPi）疗效异质性备受关注。《European Urology》的一项研究综合分析了13项试验（4278例患者），发现BRCA变异患者通过PARP抑制剂治疗拥有最大获益，PALB2或CDK12变异患者有明显获益，而ATM或CHEK2变异患者没有获益。

 

 

mCRPC的治疗需综合考虑临床和患者个体因素，现有方案包括化疗、雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、PARPi、放射性药物和免疫治疗等。然而，PARPi在mCRPC中的最佳治疗策略仍具挑战，同时临床试验设计存在差异及证据的快速更新，需要更精准的疗效评估。

 

同源重组修复（HRR）通路检测是指导PARPi治疗的标准。HRR通路负责DNA双链断裂修复，其核心基因（如BRCA1/2、ATM、PALB2等）突变会导致修复功能缺陷。HRR缺陷使肿瘤依赖PARP1修复DNA，对PARPi敏感。美国FDA已批准奥拉帕利和卢卡帕利用于HRR基因突变患者，但不同监管机构审批范围不同（如欧洲仅批准BRCA阳性患者）。

 

现有3期临床试验对PARPi联合ARPI的疗效报道不一。PROpel和TALAPRO-2显示，PARPi+ARPI在整体人群中改善无进展生存（PFS），HRR阳性亚组获益更显著；而MAGNITUDE试验仅在HRR阳性队列中观察到PFS获益。这种差异可能源于试验设计（如前瞻性分层HRR状态）、药物组合（不同PARPi与ARPI协同效应）及患者基线（如既往ARPI暴露）。

 

随着新型疗法和分子检测技术发展，临床证据快速迭代，传统静态系统评价难以实时整合动态数据。临床亟需动态、交互式的证据合成工具，以直观呈现不同基因突变亚组的疗效差异，指导个体化治疗。因此，本研究通过动态系统评价整合关键研究，量化分析PARPi单药及联合ARPI在不同HRR基因突变mCRPC中的疗效差异，结果通过交互式网站实时更新，助力临床决策。

 

 

通过MEDLINE和EMBASE数据库检索从建库开始至2021年6月16日的文献，关键词包括“PARP抑制剂”“mCRPC”“HRR基因突变”等，并通过“监测模块”每周自动更新文献。纳入标准为评估PARPi单药治疗经治mCRPC或联合ARPI治疗初治mCRPC的临床试验，初治定义为未接受过mCRPC系统治疗或治疗后进展者。经标题、摘要及全文筛选，最终纳入13项试验（4278例患者），其中7项为单药研究，6项为联合治疗研究。

 

使用交互式图形用户界面结合机器辅助注释工具（“提取模块”）提取数据，内容包括患者基线特征（如年龄、突变类型）、疗效终点（总生存、影像学无进展生存、客观缓解率等）及安全性数据（如≥3级不良事件）。采用Cochrane偏倚风险工具评估随机对照试验，非随机研究参考相应指南评估，结果显示多数试验偏倚风险较低。

 

预设亚组包括HRR突变状态、BRCA状态及单个基因（如BRCA1、BRCA2、ATM等）。对于PARPi单药治疗试验，因随访时间异质性，采用每百人月事件发生率评估肿瘤应答，公式为“事件数/(患者数×中位随访月数)×100”。联合治疗的生存结局采用风险比（HR），二分类结局采用相对风险（RR），均通过DerSimonian-Laird随机效应模型合并。

 

比较PARPi单药或联合ARPI与对照组的不良事件发生率，重点分析血液学毒性。研究结果通过动态证据网站（https://parp.living-evidence.com/）实时更新，用户可筛选基因类型、治疗线数等参数，可视化疗效曲线并下载个性化证据摘要，辅助临床决策。

 

 

截至2024年7月1日（分析截止日期），13项涉及4278例患者的临床试验（37篇文献）符合纳入标准（图1）。

 

图1.研究流程图

 

 

七项试验（18篇文献）评估了PARPi单药治疗既往接受过治疗的mCRPC患者的情况，共纳入了1459例患者。其中2项为3期试验，其余为2期试验。除3项试验外，其余均为单臂研究。3项试验评估了奥拉帕利，2项试验评估了卢卡帕利，各有1项试验分别评估了他拉唑帕利和尼拉帕利。试验中中位随访时间的四分位距为11.5-19个月。符合条件的试验中基因改变的频率分布见图2。大多数领域的试验偏倚风险较低（TOPARP-A试验中通过回顾性方法确定假定生物标志物）。

 

图2.PARP抑制剂试验中基因改变的合并频率

（*纳入试验中报告的具有特定基因突变的试验数量和患者数量。）

 

不同基因变异状态的疗效结果在试验中报道较少且不一致。由于两项试验中既往治疗的使用和对照臂存在异质性，因此未使用PROfound和TRITON3试验的数据进行成对比较的荟萃分析。

 

 

BRCA突变亚组：BRCA1/2突变患者的肿瘤应答率显著高于其他基因亚组。其中，BRCA2突变患者的PSA50%应答率为3.3/100人月（95%CI 2.3-4.4），客观缓解率（ORR）3.3/100人月；BRCA1突变患者PSA50%应答率1.2/100人月，ORR 2.0/100人月。

 

非BRCA HRR突变亚组：PALB2突变患者PSA50%应答率3.3/100人月；而ATM（0.4/100人月）、CDK12（0.2/100人月）、CHEK2（1.0/100人月）突变患者应答率显著较低。

 

影像学应答：BRCA2突变患者的影像学ORR为3.3/100人月，BRCA1为2.0/100人月，PALB2为1.4/100人月；ATM、CDK12、CHEK2突变患者ORR均低于1/100人月。

 

图3.PARPi单药治疗在不同同源重组修复基因改变情况下的疗效差异

 

其他基因的疗效结果在符合条件的试验中报告不一致。1/4的FANCA突变患者、1/2的BRIP1突变患者和1/1的RAD51B突变患者出现PSA50%缓解。1/4的FANCA突变患者出现完全缓解。每人-月发生率是衡量特定事件在人群中随时间发生频率的指标。例如，仅携带BRCA2突变的患者中，PSA50%缓解率为每100人月3.3例。这意味着，若随访100例BRCA2突变患者1个月，或10例患者10个月，可观察到3.3例PSA50%缓解（PSA50%=前列腺特异性抗原缓解50%）。

 

 

影像学进展率：BRCA1/2突变患者的影像学进展率为2.5/100人月（95%CI 1.3-3.7），显著低于ATM突变患者的3.6/100人月（95%CI 0.5-6.6）。

 

全因死亡率：BRCA1/2突变患者死亡率3.4/100人月（95%CI 1.4-5.5），ATM突变患者为3.6/100人月（95%CI 1.6-5.6），提示BRCA突变患者生存优势。

 

 

PARPi单药的≥3级不良事件（AE）发生率为4.4/100人月（95%CI 1.9-6.8），常见血液学毒性包括贫血、血小板减少；任何级AE发生率7.1/100人月（95%CI 3.3-11），非血液学毒性以疲劳、恶心为主。

 

 

HRR基因突变频率在纳入试验中差异显著（图2）：BRCA2突变占42%（1093例），ATM占5%（545例），CDK12占7%（263例），PALB2占6%（180例）。疗效异质性与基因功能相关：BRCA2/PALB2作为HRR核心修复基因，突变后对PARPi敏感性更高；ATM作为DNA损伤传感器，突变后未显著影响PARP依赖。

 

 

在系统评价纳入的研究中，3项2期试验（3篇文献）评估了PARP抑制剂（PARPi）联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗（奥拉帕利+阿比特龙、尼拉帕利+阿比特龙、维利帕利+阿比特龙）在至少接受过一种mCRPC系统治疗（包括紫杉类化疗和/或ARPI治疗）的患者中的疗效。由于研究设计和纳入标准存在显著异质性，这些试验未被纳入最终的定量荟萃分析。3项3期试验（16篇文献）评估了一线PARPi联合治疗在2501例mCRPC患者中的疗效（MAGNITUDE试验允许mCRPC患者在入组前接受<4个月的醋酸阿比特龙治疗）。其中，每项试验分别评估了奥拉帕利+阿比特龙、尼拉帕利+阿比特龙和他拉唑帕利+恩扎卢胺。这些试验被纳入最终的定量荟萃分析，试验中位随访时间的四分位间距为24.9–36.5个月。基线特征详情见表2。如补充图1所示，大多数领域的试验偏倚风险较低。图4总结了PARPi+ARPI在总体人群和各临床相关基因亚组中的疗效。

 

图4.临床相关亚组中PARP抑制联合雄激素受体通路抑制剂的疗效差异

 

rPFS和OS的总体人群结果纳入了TALAPRO-2队列1的数据。MAGNITUDE试验中HRR阳性（HRR+）和阴性（HRR-）亚组的rPFS数据通过固定效应荟萃分析进行合并，以评估总体人群的rPFS。由于MAGNITUDE试验未报告HRR-亚组的OS结果，因此无法与HRR+亚组的OS数据合并分析。a针对HRR+、BRCA+和BRCA-亚组的rPFS分析，采用了TALAPRO-2扩展队列的结果以扩大样本量。在PROpel试验中，所有HRR-患者均被纳入BRCA-亚组分析，HRR-亚组的分析使用了TALAPRO-2队列1的数据。b对于OS分析，HRR+和BRCA+亚组使用了MAGNITUDE试验中经交叉治疗和后续治疗调整后的数据。此外，研究还进行了多项敏感性分析（如正文所述），相关结果见补充材料。c HRR-亚组的分析使用了TALAPRO-2队列1的数据，MAGNITUDE试验未提供HRR-亚组的OS数据。

 

 

HRR+亚组：PARPi+ARPI显著改善影像学无进展生存（rPFS），风险比（HR）0.54（95%CI 0.37-0.79），提示HRR缺陷患者获益更显著（图4A）；调整交叉治疗后，总生存（OS）HR 0.68（95%CI 0.55-0.85）。

 

HRR-亚组：rPFS仍有改善（HR 0.74，95%CI 0.63-0.88），可能与PARPi抑制AR信号通路的协同效应相关。

 

 

BRCA突变：BRCA+患者rPFS获益最大（HR 0.28，95%CI 0.13-0.62），其中BRCA2（HR 0.19）和BRCA1（HR 0.12）突变均显著获益（图4B）；调整后OS HR 0.47（95%CI 0.31-0.71），提示BRCA突变是最强疗效预测因子。

 

非BRCA基因：CDK12突变患者rPFS HR 0.58（95%CI 0.35-0.95），存在潜在获益；PALB2（HR 0.53）、ATM（HR 0.93）、CHEK2（HR 0.92）突变患者未观察到显著生存获益（图4C）。

 

 

联合治疗的≥3级AE风险显著高于ARPI单药（相对风险1.83，95%CI 1.11-3.01），主要为血液学毒性（如中性粒细胞减少）；5级AE发生率无显著差异。

 

 

基因功能差异：BRCA2/PALB2通过HRR通路直接参与DNA修复，突变后导致PARP依赖；CDK12突变可能通过转录-修复偶联机制增强PARPi敏感性。

 

检测技术影响：血液ctDNA检测可能低估HRR突变频率（尤其低肿瘤负荷患者），导致部分HRR+患者被误分类至HRR-亚组。

 

 

这项动态交互式荟萃分析全面定量总结了PARPi在mCRPC中的治疗效果，包括一线与ARPI联合使用，或在经治疾病中作为后线单药治疗的情况。我们利用临床试验的最新证据提供了精确的疗效评估，对具有临床重要性的亚组进行了更强的统计分析——此前由于样本量有限，各独立试验对这些亚组的分析大多未得出明确结论。结果表明，参与HRR通路的基因在引发对PARPi治疗的响应方面并非等效。最易对PARPi产生响应的基因组改变存在于BRCA2、PALB2、BRCA1和CDK12基因。我们的发现超越了“HRR”与“非HRR”的一般性指导，为临床医生提供了关于PARPi使用的更具体信息。在指导mCRPC患者合理使用PARPi方面，基于特定基因的方法似乎是最佳选择。

 

 

BRCA1/2突变患者在单药和联合治疗中均表现出最强的肿瘤应答和生存获益，其中BRCA2突变的疗效显著优于BRCA1。例如，BRCA2突变患者接受PARPi单药治疗时，PSA50%应答率达3.3/100人月，联合治疗rPFS的HR低至0.19，提示BRCA2缺陷通过完全失活HRR通路产生“合成致死”效应。BRCA1突变疗效较弱可能与双等位基因缺失比例较低（仅35%）和胚系突变频率少有关，其肿瘤细胞可能保留部分HRR功能，导致对PARPi敏感性下降。

 

从生物学角度看，BRCA2直接参与DNA双链断裂的同源重组修复，其突变导致基因组高度不稳定，而PARPi通过捕获PARP1-DNA复合物加剧这种损伤。本研究首次通过动态数据整合证实，BRCA突变状态是PARPi疗效最可靠的预测因子，支持将BRCA1/2与其他HRR基因区分对待的临床策略。

 

 

PALB2与CDK12的潜在获益：PALB2作为BRCA2的协同因子，其突变患者单药治疗应答率与BRCA2接近（PSA50%应答率3.3/100人月），但联合治疗因样本量小（30例）未达显著差异（HR=0.53）。CDK12突变在mCRPC中发生率14%，其通过转录-修复偶联机制影响DNA复制叉稳定性，联合治疗显示rPFS显著改善（HR=0.58），可能与PARP和ATR抑制剂的协同作用相关。

 

ATM与CHEK2的耐药机制：ATM突变患者无论单药或联合治疗均无获益，因其作为DNA损伤传感器而非修复执行因子，突变后不会导致PARP依赖。CHEK2突变同样缺乏HRR通路核心功能，提示PARPi对非HRR修复缺陷肿瘤疗效有限。

 

 

尽管HRR阴性患者的rPFS改善幅度低于HRR阳性亚组（HR=0.74 vs 0.54），但其获益可能源于以下机制：①AR信号与PARP通路的协同抑制：PARP1可促进AR转录，联合治疗通过双重阻断增强抗肿瘤效应；②非HRR基因突变的贡献：约14%的mCRPC存在RB1、RNASEH2B等突变，可能通过替代途径增强PARPi敏感性；③检测技术的局限性：血液ctDNA可能漏检组织中的HRR突变（尤其低肿瘤负荷患者），导致部分HRR阳性患者被误分类至阴性亚组。

 

 

本研究配套的交互式网站提供实时更新的基因特异性疗效数据，临床医生可输入患者突变类型（如BRCA2、CDK12），获取个性化的应答率、生存曲线及毒性风险评估。然而，实践中需注意：

 

检测panel的覆盖范围：当前指南推荐检测至少12个HRR基因，但不同机构采用的检测panel差异显著（如FoundationOne vs本地测序），可能导致漏检罕见突变（如FANCA）。

 

治疗线数与药物选择：单药治疗适用于经治患者，而联合治疗更适合初治未接受ARPI的患者。例如，PROpel试验中联合治疗仅允许既往非mCRPC阶段的ARPI暴露，而MAGNITUDE要求初治患者，提示治疗顺序可能影响疗效。

 

 

优势：①采用LIvE动态框架整合13项试验（4278例患者），克服单个研究样本量不足的问题（如PALB2亚组仅30例）；②首次系统比较12个HRR基因的疗效差异，而非笼统的HRR阳性/阴性分类；③通过交互式平台实现证据透明化，支持用户探索原始数据和敏感性分析结果。

 

局限性：①基因亚组样本量小，部分结果（如CHEK2）因统计效能不足需谨慎解读；②多数试验未报告种族/民族分层数据，无法评估遗传背景对疗效的影响；③OS数据受随访时间和后续治疗影响，仅MAGNITUDE提供调整后的分析，其他试验需进一步随访。

 

 

生物标志物的精细化探索：需验证双等位基因缺失、胚系/体细胞突变对疗效的预测价值。例如，本研究发现双等位基因BRCA2突变患者的应答率比单等位基因高40%。

 

新型联合疗法的开发：针对ATM突变患者，ATR抑制剂（如AZD6738）可能是更优选择，因其靶向DNA损伤应答通路的上游激酶。

 

动态证据的临床转化：建议将本研究的基因特异性疗效数据纳入NCCN、EAU等指南更新，推动PARPi处方从“HRR泛筛”转向“核心基因优先”策略。

 

 

现有证据表明，对于携带BRCA突变的mCRPC患者，PARPi治疗可延缓疾病进展并改善OS，而PALB2和CDK12突变患者也显示出强烈的潜在获益信号。然而，携带CHEK2和ATM突变的患者无法从PARPi治疗中获益。

 

▌参考文献：

 

Syed Arsalan Ahmed Naqvi，I.B.Riaz，A.Bibi et al.，Heterogeneity of the Treatment Effect with PARP Inhibitors in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer:A Living Interactive Systematic Review and Meta-analysis，Eur Urol(2025)，https://doi.org/10.1016/j.eururo.2024.12.007