在APPLE 2025大会上，肝内胆管癌（iCCA）的治疗策略成为全球学者关注的焦点。尽管iCCA恶性程度高、治疗选择有限，但基因融合这一分子事件正为精准治疗开辟全新路径。复旦大学附属中山医院高强教授在APPLE 2025大会上分享了其团队在iCCA基因融合领域的突破性发现，揭示了融合基因如何成为潜在治疗靶点，并探讨了从基础研究到临床转化的挑战与机遇。
编者按：在APPLE 2025大会上，肝内胆管癌（iCCA）的治疗策略成为全球学者关注的焦点。尽管iCCA恶性程度高、治疗选择有限，但基因融合这一分子事件正为精准治疗开辟全新路径。复旦大学附属中山医院高强教授在APPLE 2025大会上分享了其团队在iCCA基因融合领域的突破性发现，揭示了融合基因如何成为潜在治疗靶点，并探讨了从基础研究到临床转化的挑战与机遇。
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《肿瘤瞭望》：高教授，在您的报告中提到基因融合能产生肝内胆管癌（iCCA）潜在治疗靶点，从基础研究层面看，基因融合是如何精准地创造出这些有治疗潜力的靶点的，其内在的分子机制是怎样的？
高强教授：下面我简单阐述几个基因融合的案例。有研究报道指出，约15%的肿瘤会发生基因融合现象。其产生机制与肿瘤发生过程中的基因突变颇为相似，均源于肿瘤细胞基因组的不稳定性。在肿瘤发生过程中，由于各种复杂机制的作用，原本不相连的两个基因可能意外地连接在一起，进而引发一系列生物学效应和免疫学效应。
这些效应首先可能表现为促进肿瘤的发生与发展，但与此同时，也为肿瘤治疗提供了新的靶点治疗机会。以我们熟知的HER2基因为例，它在扩增后成为乳腺癌等肿瘤的有效治疗靶点，而HER2基因的扩增同样也推动了乳腺癌的进展。类似地，融合基因也遵循着相似的机制。
在胆管癌领域，已有一个被广泛认可且可作为药物靶点的融合基因——FGFR2融合基因。
FGFR2融合基因之所以成为理想的靶点，是因为它包含了通常所说的基因激酶区域，而这一区域极易被药物所靶向。鉴于胆管癌治疗靶点相对匮乏，我们不禁思考，是否存在其他额外的融合基因，能够为我们提供新的治疗机遇呢？正是基于这样的思考，我们展开了相关研究。
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《肿瘤瞭望》：目前有哪些基因融合的类型，在iCCA中，哪些特定的基因融合组合更倾向于产生高价值的治疗靶点？
高强教授：在肝内胆管癌（iCCA）的研究中，基因融合现象是一个备受关注的重要领域。目前，根据其生物学特性及治疗靶点开发潜力，我们将相关基因融合情况主要划分为以下两种类型：
一、驱动性融合基因
这类基因融合在肿瘤发生发展中扮演着“驱动者”的角色，以FGFR2融合为例，它具有典型的特征和重要的临床意义。FGFR2融合基因包含激酶区域，这一关键结构赋予了它强大的促癌能力。激酶区域能够持续激活细胞内信号传导通路，打破细胞正常的生长、增殖和凋亡平衡，从而显著加速肿瘤的生长进程。
在iCCA中，FGFR2融合基因较为常见，并且已经成为一个极具价值的治疗靶点。针对FGFR2融合基因，目前已经开发出多种小分子酪氨酸激酶抑制剂，如佩米替尼、英菲格拉替尼等。这些药物能够特异性地抑制FGFR2激酶的活性，阻断异常的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。临床研究数据显示，对于携带FGFR2融合基因的iCCA患者，使用这些靶向药物治疗能够获得较高的客观缓解率和较长的无进展生存期，显著改善了患者的生存状况和生活质量。
除了FGFR2融合基因外，还有其他一些驱动性融合基因也在iCCA中被逐渐发现和研究。例如，某些涉及受体酪氨酸激酶家族成员的融合基因，它们同样可能通过激活下游信号通路来促进肿瘤的发生发展，为iCCA的治疗提供了新的潜在靶点。
二、具有免疫原性的融合基因
另一种类型是我们近期新发现的AGAP4融合基因等具有独特免疫特性的基因融合。与驱动性融合基因不同，AGAP4融合基因并不具备功能性区域，从传统的促癌机制角度来看，它似乎并不直接参与肿瘤细胞的生长和增殖调控。然而，当它发生融合后，会产生全新的基因序列，这些新生成的基因所编码的蛋白质对于我们的免疫系统而言，就如同外来异物。免疫系统具有识别和清除外来抗原的能力，因此会将这些由融合基因产生的新蛋白质识别为威胁，进而启动免疫攻击机制。这意味着，AGAP4融合基因能够作为免疫治疗的潜在靶点。
基于这一特性，我们可以开发相应的免疫治疗策略。例如，将AGAP4融合基因相关的抗原制备成疫苗，注射到患者体内后，能够激活患者自身的免疫系统，产生特异性针对融合抗原的免疫细胞，从而对肿瘤细胞进行杀伤。此外，还可以利用CAR-T细胞治疗技术，将能够识别AGAP4融合基因相关抗原的受体导入到T细胞中，使T细胞能够精准地识别并杀灭表达该融合抗原的肿瘤细胞。
在iCCA中，除了AGAP4融合基因外，可能还存在其他一些具有类似免疫原性的融合基因。通过深入的基因测序和免疫学研究，我们有望发现更多这样的融合基因，为iCCA的免疫治疗提供更丰富的靶点选择。
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《肿瘤瞭望》：基于这些基因融合产生的治疗靶点，目前有哪些已经进入临床试验阶段的治疗方法或药物？这些临床试验的初步结果如何？
高强教授：在肿瘤领域，肺癌堪称第一大癌种。值得关注的是，肺癌中存在众多融合基因，针对这些融合基因已有不少疗效显著的药物可供选择。例如，ALK融合基因和ROS1融合基因在肺癌治疗中，都有对应的有效药物，为众多肺癌患者带来了希望。
在胆管癌的治疗中，正如我刚才所提及的，目前临床应用较为成熟且效果良好的融合基因靶点是FGFR2。针对FGFR2融合基因，已有多款药物问世，国内也有相关药物开展了临床研究。从研究数据来看，其有效率超过50%，治疗效果颇为可观。
接下来，我们想探讨一下新发现的融合基因。以本次报道中的AGAP4融合基因为例，它的出现频率远超FGFR2融合基因。要知道，FGFR2融合基因的发生率仅为5%-10%，这意味着在100名患者中，仅有5-10人能够使用针对该融合基因的药物，大部分患者无法从中受益。而AGAP4融合基因的发生率高达40%，也就是说，在100名患者中，有40人可能适用相关治疗方案，大大拓宽了治疗人群的覆盖范围，为更多患者提供了治疗机会，这一点不难理解，也是其显著优势之一。
此外，我们还发现AGAP4融合基因具有刺激免疫的功能。基于这一特性，我们将其制备成了miRNA疫苗，并在人源化模型中进行了实验，结果显示取得了良好的治疗效果。目前，我们正在积极申请相关专利，期望能够推动这一成果向临床应用转化。当然，从实验室研究到临床应用，还有很长的路要走，但我们充满信心，也将全力以赴。
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《肿瘤瞭望》：高教授，您认为未来在iCCA基因融合相关治疗靶点的研究中，还有哪些关键的科学问题亟待解决？从长远来看，这一研究方向对iCCA的整体治疗格局会产生怎样深远的影响？
高强教授：在肿瘤治疗领域，其核心推进动力主要源于两方面：一是对肿瘤发生发展机理的认知不断深化，二是新型治疗药物持续涌现，这一点想必大家都有共识。就胆管癌而言，从基因测序层面，我们已经取得了诸多突破性进展，成功发现了众多潜在的治疗靶点，并据此研发出相应药物。像KRAS、FGFR2等，都是目前研究较为深入且在胆管癌治疗中具有重要意义的靶点，为部分患者带来了新的治疗希望。从免疫治疗角度出发，当下已有多种成熟的治疗方案应用于临床。例如，化疗联合PD-1抑制剂，再结合靶向药物的三联或四药联合治疗方案，在一定程度上改善了患者的生存状况。
然而，现实情况依然严峻。即便采用了这些较为先进的综合治疗方案，仍有相当一部分胆管癌患者缺乏有效的治疗手段，或者在接受治疗后最终还是出现了耐药问题，病情难以得到长期控制。面对这一困境，开发全新的治疗方法迫在眉睫。目前，我们团队也在积极投身于相关研究工作。一方面，致力于免疫疫苗的研发，期望通过激发患者自身的免疫系统来对抗肿瘤；另一方面，开展CAR-T细胞治疗技术的探索，利用经过基因改造的T细胞精准识别并杀灭肿瘤细胞。此外，我们还尝试研发抗体偶联药物，这种药物能够将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，提高治疗的特异性和有效性。目前，这些研究已经出现了一些积极苗头，我们满怀期待，希望未来这些创新疗法能够覆盖更广泛的胆管癌患者群体，为他们带来更显著的疗效，助力患者实现更长的生存期。
高强教授
主任医师、教授、博导
复旦大学附属中山医院
院长助理、肝胆肿瘤和肝移植外科主任
中国临床肿瘤学会肝癌专业委员会常务委员兼秘书长长江学者“特聘教授”、万人计划、国家优青中国医师协会外科分会肝胆青年工作组组长中国病理生理学会免疫分会青委会主任委员中国人体健康促进会细胞免疫治疗专委会副主任委员国家癌症中心肝癌质控专委会委员兼秘书中国抗癌协会青年理事会理事上海市抗癌协会青年理事会副理事长上海市抗癌协会转化医学分会副主任委员主持国家科技重大专项，国自然重大研究计划、重点项目、国合重点等多项课题。以第一或通讯在Cell、Science、Cancer Cell、Cancer Discov、J Clin Oncol、Ann Oncol等发表多篇论文。
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