编者按：肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌85–90%，多数确诊时已晚期，预后差且治疗受限。度伐利尤单抗+替西木单抗（D+T）、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+B）及纳武利尤单抗+伊匹木单抗（N＋I）已成为一线治疗新选择，但缺乏头对头研究比较。2025年欧洲肿瘤内科学会消化道肿瘤大会（ESMO GI）上，日本近畿大学医学院附属医院工藤正俊教授（Masatoshi Kudo）披露了一项研究成果，采用间接治疗比较（ITCs）的方法评估N＋I对比D+T及A+B用于一线不可切除肝细胞癌的疗效与安全性，结果显示N+I方案相较于D+T更优，相较A＋B具有更优的远期疗效。《肿瘤瞭望》于会议现场邀请工藤正俊教授接受采访，对比三种方案在疗效和安全性的不同，解析研究中分段模型疗效的时序差异，或可为uHCC一线免疫联合方案选择提供新思路。

 

工藤正俊教授：此项研究将N+I方案、D+T方案以及A+B方案进行匹配调整间接比较（MAIC）。MAIC是一种在缺乏头对头研究情况下受到广泛认可的、用于比较不同临床研究结果的统计方法。该研究使用已发表的N+I数据与D+T、A+B数据进行匹配比较。结果显示：N+I相较于其他免疫治疗在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）方面均显示出更优的结果。与D+T相比，在前6个月内，N+I的PFS显著更优（HR 0.57），而在6个月后，其PFS（HR 0.71）和OS（HR 0.74）均显著更优。与A+B方案相比，在前6个月内，N+I的PFS（HR 1.05）和OS（HR 1.67）表现较差；而在6个月后，其PFS（HR 0.52）和OS（HR 0.67）则显著优于A+B。此外，N+I组ORR较两者也呈现优势趋势。以上便是本次MAIC分析的主要结果。

 

工藤正俊教授：在CheckMate 9DW研究N+I方案中，对照组是仑伐替尼（85%）或索拉非尼（15%）；HIMALAYA研究（D+T方案）和IMbrave150研究（A+B方案）的对照组是索拉非尼单药，此项MAIC分析中不同研究的对照组存在差异。在CheckMate 9DW中，N+I组与混合对照组（仑伐替尼+索拉非尼）的Kaplan-Meier生存曲线存在早期交叉现象，在随机分组后的前6个月内N+I的死亡人数相对较多，随后曲线出现了有利于N+I的持续分离。因此，我们选择以6个月为分割点进行分段分析。

 

工藤正俊教授：免疫疗法（IO）联合抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与IO之间联合（如CTLA-4单抗+PD-1/PD-L1单抗）呈现出完全不同的应答模式。CTLA-4单抗在免疫启动阶段激活并释放CD8+T细胞。同时，CTLA-4抗体Fc段活性较强，与巨噬细胞或自然杀伤（NK）细胞上的Fcγ受体结合，发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），继而造成高表达CTLA-4 T细胞亚群（例如Treg）耗竭。正是这种ADCC效应的存在，使得该疗法能在极早期阶段就展现出非常强的疗效，使患者达到接近完全缓解（CR）。在治疗6个月后，使生存曲线呈现出显著的长拖尾效应。这便是其独特机制的作用结果。

 

工藤正俊教授：在系统性治疗开始前，尚缺乏可用的预测性生物标志物。双免疫联合疗法（如CTLA-4单抗+PD-1单抗）往往呈现出“全或无”的缓解模式，如前所述，当CTLA-4单抗的ADCC效应较强时，抗肿瘤更为显著。因此，在第3或第4周可评估缓解程度，若影像学（如CT/MRI）缓解和血清学生物标志物（如甲胎蛋白AFP或异常凝血酶原DCP）动态下降（缓解），则可以继续使用包含抗CTLA-4抗体的双免疫方案。反之，若此时未观察到AFP或DCP的缓解，则患者不太可能获得持久的临床获益，应及时转换为包含抗血管生成药物（如抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂TKI或抗VEGF抗体）的治疗方案。

 

 

III期研究HIMALAYA和IMbrave150证明，度伐利尤单抗+替西木单抗（D+T）和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+B）等免疫治疗方案一线（1L）治疗uHCC较索拉非尼疗效更优。III期CheckMate 9DW研究显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（N+I）相比仑伐替尼或索拉非尼可显著改善OS与ORR，且安全性可控，因此获得美国、欧盟等药品监督管理部门批准用于uHCC。在缺乏头对头临床研究的情况下，本研究采用间接治疗比较（ITCs）评估N＋I对比D+T及A+B用于1L uHCC的疗效与安全性。

 

本研究关键挑战在于患者人群的异质性及不同研究间对照组的差异。基于CheckMate 9DW研究中N＋I患者PFS和OS的Kaplan-Meier（KM）曲线梯度变化，以6个月为分割点，对PFS和OS进行分段MAIC分析。由于基线异质性存在，IMbrave150研究包含了门静脉侵犯Vp4患者，该人群预后较差，故敏感性分析排除了该人群。本研究使用Cox比例风险模型计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），逻辑回归模型评估N＋I组的加权ORR，基于CheckMate 9DW患者数据计算N＋I的加权全因不良事件（AE）发生率，D+T/A+B的发生率源各自已经发表的数据。

 

 

将三项临床研究进行加权分析，使N＋I组与D+T或A+B组的基线特征实现良好平衡（表1）。

 

表1.ITT人群患者基线特征加权前后的汇总分布

 

疗效方面，N＋I总体显著优于D+T（PFS HR=0.61，95%CI 0.51–0.73；OS HR=0.79，0.65–0.95；ORR OR=2.35，1.69–3.28）；且在0–6个月PFS显著更优（HR=0.57）、OS具有更优趋势（HR=0.90）；6个月后PFS（HR=0.71）和OS（HR=0.74）显著更优（表2、图1、图3）。与A+B方案相比，N＋I总体PFS显著更优（HR=0.81，0.66–0.99），OS具有更优趋势（HR=0.93）、ORR也具有更优趋势（OR=1.39）；但0–6个月OS较差（HR=1.67，1.12–2.49）；6个月后显著逆转，PFS（HR=0.52）和OS（HR=0.67）均优于A+B（表2、图2、图4）。非Vp4亚组分析中，N＋I对比A＋B的整体PFS（HR=0.82，95%CI 0.66-1.02）、OS（HR=0.98，0.76-1.26）、ORR（OR=1.25，95%CI 0.86-1.70）具有更优趋势。N＋I方案在0-6个月PFS（HR=1.09，0.83-1.43）具有较差趋势，OS显著更差（HR=2.05，1.30-3.22）；但6个月后发生逆转，PFS与OS均呈现显著更优（PFS HR=0.51，0.36-0.73；OS HR=0.68，0.50-0.92）。

 

表2.非锚定MAIC结果：疗效结局

 

图1.N＋I vs D+T的PFS KM曲线图

图2.N＋I vs A＋B的PFS KM曲线图

 

图3.N＋I vs D+T的OS KM曲线图

 

图4.N＋I vs A＋B的OS KM曲线图

 

安全性方面（表3），N＋I加权后的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生高于D+T（25.8%），但低于A+B（43.5%），治疗相关死亡率与两者相当。

 

表3.非锚定MAIC结果展示的安全性结局

 

 

在缺乏头对头随机对照研究的情况下，MAIC分析显示N＋I对比其他免疫治疗具有全面疗效优势。N+I较D+T在所有分析期（总体、0-6个月期间和6个月后）、较A+B在总体及6个月后分析具有更好的PFS、OS获益；N＋I方案安全性总体可控。因此，本研究结果可为uHCC一线免疫联合方案的选择提供依据。

 

▌参考文献：

 

151P Matching-adjusted indirect comparisons(MAICs)of nivolumab+ipilimumab(N+I)vs durvalumab+tremelimumab(D+T)and atezolizumab+bevacizumab(A+B)for first-line(1L)unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC)Kudo，M.et al.Annals of Oncology，Volume 36，S64