在肝癌治疗领域，系统治疗与局部治疗的有机整合正悄然且深刻地重塑着临床实践的既有格局。近年来，EMERALD-1、LEAP-012、TALENTACE等一系列III期临床随机对照研究相继传来重要成果，这些研究有力证实了经导管动脉化疗栓塞术（TACE）联合系统治疗方案能够显著延长肝癌患者的无进展生存期（PFS），为肝癌治疗带来了新的希望与方向。然而，我们也必须清醒地认识到，目前该联合治疗方案在总生存期（OS）方面的获益情况，以及如何精准筛选适宜接受此方案治疗的患者群体，仍有待开展更为深入、细致的研究与论证。在第15届亚太原发性肝癌专家联盟（APPLE）年会上，我国香港中文大学医学院的陈林（Stephen L.Chan）教授围绕系统治疗联合局部治疗的现有证据以及未来发展方向，发表了一场精彩纷呈的专题报告，并在会后接受了本刊记者的专访。这场关于系统治疗与局部治疗联合应用的深度探讨，将为肝癌综合治疗模式的革新照亮了关键路径，指引着未来研究与实践的前进方向。
编者按：在肝癌治疗领域，系统治疗与局部治疗的有机整合正悄然且深刻地重塑着临床实践的既有格局。近年来，EMERALD-1、LEAP-012、TALENTACE等一系列III期临床随机对照研究相继传来重要成果，这些研究有力证实了经导管动脉化疗栓塞术（TACE）联合系统治疗方案能够显著延长肝癌患者的无进展生存期（PFS），为肝癌治疗带来了新的希望与方向。然而，我们也必须清醒地认识到，目前该联合治疗方案在总生存期（OS）方面的获益情况，以及如何精准筛选适宜接受此方案治疗的患者群体，仍有待开展更为深入、细致的研究与论证。在第15届亚太原发性肝癌专家联盟（APPLE）年会上，我国香港中文大学医学院的陈林（Stephen L.Chan）教授围绕系统治疗联合局部治疗的现有证据以及未来发展方向，发表了一场精彩纷呈的专题报告，并在会后接受了本刊记者的专访。这场关于系统治疗与局部治疗联合应用的深度探讨，将为肝癌综合治疗模式的革新照亮了关键路径，指引着未来研究与实践的前进方向。
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《肿瘤瞭望》：在整合系统治疗和肝脏定向治疗的现状中，您认为目前最关键的证据支撑是什么？这些证据对临床实践产生了怎样具体的影响？
陈林教授：简单来说，目前有三项主要的随机对照研究公布了经导管动脉化疗栓塞术（TACE）联合系统治疗的相关数据。这三项研究分别是EMERALD-1、LEAP-012和TALENTACE，相关成果均已在国际学术期刊上发表。就现有数据来看，我认为这三项研究在无进展生存期（PFS）方面均有显著改善。
然而，目前国际学术界对于这些研究仍存在两大重点关注方向，亟待后续随访数据的进一步验证。其一，是总体生存率（OS）是否存在统计学意义的改善。由于总体生存率这一指标需要较长时间的观察才能得出准确结论，可能还需数年时间才能明确相关结果。其二，是患者人群的选择问题。尽管上述研究均表明，TACE联合系统治疗在多类患者人群中均有一定疗效，但我认为仍需深入分析。具体而言，需要明确哪些患者适合接受转化治疗并进而实施手术切除；同时，还需关注部分患者接受治疗后的生存质量，以及肝功能是否能够得到改善。目前，这些问题尚未得到及时解答。因此，我认为这两个方面是后续研究需要进一步深入探索的关键内容。
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《肿瘤瞭望》：从现有的证据来看，系统治疗和肝脏定向治疗在整合过程中面临的最大挑战是什么？您认为应该如何克服这些挑战？
陈林教授：个人认为目前面临的最大挑战之一在于安全性的问题。从上述三项研究的数据来看，接受TACE联合系统治疗的患者，其严重不良事件（SAE）发生率以及因不良反应而停药的比例，相较于未接受系统治疗的患者要更高一些。当然，从疗效与安全性的权衡角度而言，若治疗效果更为显著，那么在一定程度上，较高的毒性反应或许是可以接受的“代价”。然而，我们仍需审慎评估，细致分析究竟哪些患者人群能够从该治疗方案中真正获益。对于那些能够从治疗中获得较大益处的患者群体，即便不良反应稍高，也在可接受范围之内；但对于那些获益相对较小的患者而言，治疗药物所带来的副作用可能就会成为一个突出问题，严重影响患者的治疗依从性和生活质量。因此，如何精准区分适宜接受治疗的患者人群，在实现有效治疗的同时，合理平衡治疗的不良反应，是当前亟待解决的关键问题。
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《肿瘤瞭望》：在您展望未来整合系统治疗和肝脏定向治疗的发展方向时，有哪些新兴的技术或治疗方法可能会在其中发挥重要作用？
陈林教授：当前大家比较聚焦于这样一个问题：系统治疗是否应朝着更具“进取性”（aggressive）的方向进一步发展。例如，有人提出将细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂纳入治疗方案，或者联合使用仑伐替尼靶向治疗、多种程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂的组合方案，探究这些联合治疗策略是否真的能够取得显著疗效，这或许将成为未来研究的一个重要方向。
另一个备受关注的方向是，除TACE外，钇90微球治疗、放疗以及化疗等治疗手段，目前尚缺乏大规模的临床研究数据来充分证实其疗效与安全性。从临床实践的角度来看，我认为这些治疗手段大概率是有效的，但亟待国际上开展大规模研究，以明确其疗效与毒性之间的平衡关系。
在本次大会上，虽然已有一些相关研究报告，但多为规模较小的研究。而大型随机对照研究或多中心研究，往往能够提供更具说服力的数据。由于钇90微球治疗、外放疗及化疗等属于较为个体化的治疗手段，不同医疗中心在治疗方案、操作技术等方面可能存在一定差异，因此单一中心的研究结果可能面临质疑，其他中心难以直接复制应用。所以，我认为开展国际多中心研究对于这类个体化治疗手段（如钇90微球联合化疗）至关重要。目前，TACE已在国际上广泛开展，相关研究较为丰富；但上述其他治疗手段，尚需通过多中心合作研究，汇聚不同中心的数据，以全面评估其在不同患者群体中的疗效与安全性，为临床实践提供更可靠的循证医学证据。
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《肿瘤瞭望》：对于不同分期的肝癌患者，在整合系统治疗和肝脏定向治疗时，策略上会有哪些差异？您能结合一些研究数据或案例说明吗？
陈林教授：依据目前巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）指南，目前推荐BCLC B期患者接受TACE治疗，BCLC C期患者接受系统治疗。然而，大量临床实践和研究已明确表明，系统治疗联合TACE的综合治疗方案具有显著疗效。基于此，我认为未来在BCLC临床分期及治疗策略方面，有必要进行更为细致的优化与改进。
其一，不能仅仅局限于现有的BCLC分期标准来制定治疗方案。随着对肝癌生物学行为及治疗反应的深入理解，我们需要结合更多临床和分子生物学指标，对临床分期系统进行完善，以更精准地指导个体化治疗。
其二，对于无法手术切除的肝癌患者，我认为可进一步细分为两类，并采取不同的治疗策略。对于具有潜在手术可能性的患者，即通过治疗有望使肿瘤缩小从而获得手术切除机会的患者，应采取更为积极的治疗方案，例如前文提及的局部治疗联合系统治疗的综合模式。这类积极治疗旨在最大程度地缩小肿瘤、控制病情进展，为后续手术创造条件。而对于肿瘤已处于晚期、病情较为严重的患者，此时治疗的重点应放在提高患者生存质量、控制治疗相关毒性方面。例如，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）即将公布的ABC研究数据值得关注。该研究针对高肿瘤负荷的晚期肝癌患者，对比了系统治疗与TACE治疗的疗效差异。我们推测，对于这部分患者，采用毒性较小、操作相对简便的治疗方案可能是未来的发展方向。
然而，目前对于哪些患者适合接受积极治疗、哪些患者更适合以改善生存质量为目标的治疗，尚缺乏明确的区分标准。这将是未来研究和临床实践中需要重点解答的问题，通过进一步探索和验证，为肝癌患者制定更加科学、合理的治疗方案。
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