编者按：近年来，以ADC药物为代表的靶向治疗正迅速重塑非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，在HER2这一传统“难治靶点”中也不断实现突破。在刚刚落幕的世界肺癌大会（WCLC）上，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授汇报了重要成果，并接受《肿瘤瞭望》现场采访，解读ADC领域的前沿话题。

 

专家简介

方文峰教授

主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师

国家高层次人才项目青年人才

广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才

广东省杰出青年医学人才广州市珠江科技新星CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员CSCO鼻咽癌专业委员会委员中国抗癌协会肺癌专业委员会委员广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究主要课题：主持国家重大研发计划(子课题)、国自然(6项)代表论著:Nature Medicine、JAMA、Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology(2篇，2021，2018)、STTT、Molecular Cancer、Nature Communications、J Thorac Oncol、Clinical Cancer Research、JITC等

 

方文峰教授：我在今年世界肺癌大会上介绍的TQB2102是一种靶向HER2的双表位ADC药物。所谓“双表位”，是指一个抗体能够同时结合HER2抗原的两个不同表位，即两个不同区域。这种分子设计可以增强抗体与抗原之间的结合力，进而有可能提升ADC的效力，使其具有更强的肿瘤杀伤效果。

 

该研究的临床设计也具有一定创新性：不仅仅纳入携带HER2驱动突变NSCLC患者，以及HER2高表达和扩增NSCLC患者，我们同样关注了其他驱动基因，纳入EGFR突变阳性NSCLC靶向治疗耐药后合并有HER2异常（HER2突变、HER2表达异常或扩增）的患者。

 

因此，无论是在药物分子设计还是临床研究设计方面，这项研究都体现了其独特性和创新性。

 

方文峰教授：该研究共设置了三个队列：队列1为携带HER2驱动突变的NSCLC患者；队列2为HER2扩增或蛋白过表达的NSCLC患者；队列3纳入EGFR突变阳性NSCLC靶向治疗耐药后出现HER2异常的患者。

 

研究数据非常有趣，TQB2102在不同队列中显示出差异化的ORR：原发性HER2驱动突变患者的ORR是56%；HER2高表达或HER2扩增患者的ORR是45%，而在EGFR靶向治疗耐药后出现HER2异常患者中的ORR高达71%。但结果解读还需谨慎，因为第三个队列的样本量很小，目前只有7例。

 

这些结果提示，在HER2 ADC药物研发过程中，我们不仅应关注原发HER2驱动突变或高表达/扩增，还应重视其他驱动基因阳性患者靶向治疗耐药后所出现的HER2异常——这类患者接受HER2靶向治疗也可能取得良好疗效，本研究第三队列的初步数据已显示出最高缓解趋势。未来，我们应更系统地在EGFR及其他驱动基因耐药背景下探索HER2异常的发生，评估HER2靶向治疗的价值。

 

方文峰教授：HER2靶向治疗目前主要有两个方向：小分子TKI和ADC药物。HER2作为一个难治靶点，其靶向药物的开发进程相对缓慢，至今在一线治疗中尚未有靶向药物获批。当前获批的治疗方案仍局限于二线，例如存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者可选择单药HER2抑制剂宗艾替尼；ADC药物同样也是首先在二线治疗中取得适应症。因此，目前HER2异常患者的二线治疗形成了TKI与ADC并存的局面。

 

未来，这两类药物都有可能向一线治疗推进，并有望相继获批。届时临床将面临新的问题：一线治疗应优先选择TKI还是ADC？

 

如果从单药治疗的疗效和安全性综合评估，我个人认为大多数医生可能会倾向于先使用单药TKI，失败后再换用ADC。但目前无论是TKI还是ADC，其疗效均未达到像EGFR、ALK或ROS1靶向治疗那样显著的水平——即便是已获批的宗艾替尼，其中位无进展生存（PFS）也仅在12个月左右。

 

为了进一步提升疗效，TKI与ADC联合用药可能成为一个重要方向。事实上，在EGFR靶点领域，此类策略已在推进，包括探索EGFR TKI与EGFR ADC或其他ADC的联合方案。针对HER2靶点，在当前单药疗效不太显著仍需要提升的背景下，未来研发很可能也将走向TKI与ADC联合的治疗策略。

 

方文峰教授：ADC近年来已成为肿瘤治疗领域非常热门的创新治疗策略。我们在研发过程中发现，一些ADC药物具有较高毒性，获得惊艳的疗效数据，未来还有很大的提升空间。在单药ADC治疗领域，应进一步提升疗效，更需要降低ADC的毒性。我们希望下一代ADC能够通过连接子结构改造或稳定性提升，进一步降低血液学毒性及其他不良反应；同时，对payload的优化也是关键发展方向。目前ADC常用的payload包括微管抑制剂和拓扑异构酶I抑制剂，希望未来涌现出更高效、更安全的新型payload，从而实现疗效与安全性的双重提升。

 

ADC的联合治疗策略也是整个业界努力的方向，ADC作为化疗的迭代形式——即“靶向化疗”，具备广泛的联合应用潜力。化疗时代的联合治疗策略包括化疗联合TKI、化疗联合免疫治疗或抗血管生成药物等。因此ADC联合治疗可探索的方向包括与TKI药物、免疫治疗、抗血管生成药物等的联合，甚至不同ADC之间的组合策略，这些都将进一步拓展其临床应用价值。