前言：KRAS突变作为较早发现的驱动基因突变，因其特殊的蛋白结构，在很长一段时间未能成药，sotorasib和adagrasib的出现为患者带来了靶向治疗选择。Sotorasib是最早进入临床的靶向治疗药物且公布了III期随机对照临床研究，但由于多西他赛组存在较多早期脱落的患者，因此Sotorasib并未获得FDA的完全批准。近期，第二款靶向治疗药物——adagrasib公布了III期临床研究并发表于Lancet杂志。

 

 

研究封面

 

研究背景：在亚裔和高加索人群中，分别有14%和4%的肺腺癌患者携带KRAS基因突变，这部分患者一线接受化疗联合免疫检查点抑制剂治疗一旦进展，后线治疗选择有限，多西他赛是标准治疗选择。adagrasib是一款口服小分子KRAS G12C抑制剂，不可逆且选择性的与KRAS G12C蛋白的非激活状态进行结合，半衰期约为23小时。在一项II期临床研究中，adagrasib在经治KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中展现了疗效，ORR为43%，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月，1年OS率为51%。基于这项数据，FDA加速批准adagrasib后线治疗这部分患者。在更新随访后，患者中位OS为14.1个月，2年OS率为31%，且该药具有良好的透脑活性。本研究报道了确认性III期开放标签临床研究，旨在评估adagrasib vs.多西他赛在KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项随机、开放标签、多中心、III期临床研究，纳入接受含铂双药联合免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，患者携带KRAS G12C突变，研究无洗脱期，至少有一个可测量病灶，PS评分0~1分。符合入组标准的患者按2:1的比例随机分为adagrasib 600mg，口服，每日两次或多西他赛75mg/m2，每三周一次，主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为ORR，1年OS率、安全性等。

 

研究结果：从2021年2月至2023年11月，共计453例患者随机，adagrasib组和多西他赛组分别有301例和152例患者入组，两组基线特点均衡可比，转移患者占比分别为94%和95%，其中脑转移占比分别为26%和24%，PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者，占比分别为20%vs.22%，42%vs.45%，24%vs.19%，既往接受一线治疗患者占比分别为68%和72%，二线占比分别为25%和23%，三线及以上占比分别为7%和5%。

 

患者部分基线特点

 

两组中位PFS分别为5.5个月和3.8个月，HR=0.58，P＜0.001，不同亚组的患者均有临床获益，PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者，HR分别为0.44、0.56和0.62，基线有脑转移和无脑转移的患者，HR分别为0.70和0.54，6个月PFS率分别为44.6%和30.1%，两组ORR分别为32%和9%，P＜0.0001，DCR分别为78%和59%，中位DoR分别为8.3个月和5.4个月，两组分别有75%和47%的患者观察到肿瘤直径缩小，颅内ORR分别为24%和11%，颅内DCR分别为82%和56%。

 

两组PFS数据

 

两组3级以上不良反应发生率分别为47%和46%，并分别导致26%和14%的患者剂量降低，39%和8%的患者治疗中断，5%和8%的患者永久性终止治疗，严重不良反应发生率分别为19%和15%。

 

两组的安全性数据

 

研究结论：adagrasib相较于多西他赛在经治且携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中展示了有统计学意义的PFS的提高，没有新的不良信号。

 

 

同期，Lung Cancer杂志公布了比较索托拉西布与多西他赛治疗携带KRAS G12C突变患者的颅内疗效数据，即CodeBreak-200研究颅内患者数据。

 

研究封面

 

在这项研究中，携带KRAS G12C突变且既往接受铂类药物及免疫检查点抑制剂耐药的患者，按1:1的比例随机分为索托雷赛和多西他赛治疗。该研究的事后分析探索了索托拉西布的颅内活性。最终，两组分别有40例和29例患者基线有脑转移，颅内PFS分别为9.6个月和和4.5个月，HR=0.43，P=0.02。在颅内病灶超过1cm的患者中，病灶缩小超过30%的患者占比分别为33.3%和15.4%。治疗相关不良反应发生率与整体人群类似。这项数据表明，索托拉西布相较多西他赛具有更好的颅内活性，可以给患者带来颅内PFS的获益。

 

 

KRYSTAL-12研究是第2个公布KRAS G12C抑制剂与多西他赛头对头比较的多中心、III期临床研究，第一项研究为索托拉西布的CodeBreak-200研究，在这项研究中，索托拉西布相较于多西他赛展示了更好的PFS，但由于两组患者早期脱落比例不均衡，因此，FDA仍然维持了对索托拉西布的附条件批准。虽然国内、外已经有多款围绕KRAS G12C的靶向治疗药物上市，但存在以下几个问题：首先，同质化问题严重。目前上市的KRAS G12C抑制剂的ORR为45%-60%之间，由于缺乏头对头比较，因此，无法得出同类最佳的结论；虽然两项全球多中心临床研究证实了KRAS G12C抑制剂相较于多西他赛更好的疗效，但疗效提高非常有限，中位PFS的提高仅为1.5个月左右，虽然与多西他赛相比，颅内控制率有提高，但仍处于比较低的水平，下一代KRAS G12C抑制剂可以与GTP与GDP结合，在I期临床研究中，展示了更好的疗效，如JCO杂志近期公布的Divarasib的I期临床研究中，接受标准剂量治疗的患者，中位PFS达到了13.7个月。但结果需要前瞻性进一步验证。其次，围绕KRAS G12C抑制剂的耐药机制，目前同样并不明确，而基于耐药机制的靶向药物及后续标准化治疗策略远未建立。

 

目前的KRAS G12C抑制剂主要聚焦于二线治疗领域，一线治疗目前有几个探索方向：

 

1、与免疫检查点抑制剂联合。以adagrasib联合帕博利珠单抗为代表的KRYSTAL-7研究。研究共入组149例患者，脑转移患者占比为16%，入组患者接受adagrasib 400mg，口服，每日两次的治疗联合标准剂量的帕博利珠单抗。今年ELCC会上公布了该研究中，PD-L1≥50%的患者数据，这部分患者的ORR为59%，中位DoR为26.3个月，中位PFS为27.7个月，中位OS未达到，但这种组合也带来了明确的毒性，尤其是肝功能损伤，该队列中，3级以上不良反应发生率为58%，3级及以上谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高的比例分别为11%和13%。2025年ASCO年会上，研究者公布了完整数据，整体人群中，分别有26%、18%和26%的患者PD-L1＜1%、1-49%和≥50%，整体人群的ORR为44%，PD-L1＜1%、1-49%和≥50%的患者的ORR分别为36%、41%和61%，中位PFS和中位OS分别为11.0个月和18.3个月，PD-L1＜1%、1-49%和≥50%的患者的PFS分别为8.2个月、13.5个月和27.7个月，整体3度及以上不良反应的发生率为59%。

 

患者的PFS数据

 

2、第2种组合策略是与化疗联合。2024年ASCO年会公布了CodeBreak101研究结果，该研究入组初治/经治局部晚期或转移性NSCLC患者，携带KRAS G12C突变，符合入组标准的患者接受索托拉西布960mg，口服，每日一次联合标准剂量的含铂双药化疗，4周期后如果患者无进展，给予索托拉西布联合培美曲塞的维持治疗，主要终点为安全性及耐受性，次要研究终点为ORR、PFS等。最终，初治和经治组分别入组37例和21例患者，分别有97%和95%的患者基线有远处转移病灶，其中脑转移比例分别为16%和24%，3级以上治疗相关不良反应发生率分别为49%和62%，较常见为中性粒细胞降低，发生率分别为30%和29%，ORR分别为65%和42%，DCR分别为100%和84%，中位PFS分别为10.8个月和8.3个月。其中，PD-L1＜1%的患者，一线治疗的中位PFS为11.9个月。

 

两组中位PFS

 

3、第三种组合策略是KRAS G12C抑制剂与EGFR胞外段单克隆抗体西妥昔单抗进行联合。2024年ASCO年会公布了KROCUS单臂临床研究数据。研究共纳入40例初治且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，脑转移患者占比为32.5%，符合入组标准的患者接受氟泽雷赛600mg，口服，每日两次的治疗联合西妥西单抗500mg/m2，每两周一次的治疗，结果显示，患者的ORR达到81.8%，3度治疗相关不良反应发生率仅为17.5%。

 

整体人群的ORR

 

经过10余年的努力，携带KRAS G12C突变的晚期肺癌患者，几款靶向治疗药物的应用初步满足了后线的用药需求，使患者有靶向药物可用，但整体疗效仍有待于进一步提高。

 

参考文献：

 

1.Fabrice B，Wenxiu Y，Michaël D，Ludovic D，Aitor A M，Vanesa G，Oscar J，Shun L，Charlotte D B，Filippo D M，Helena L，Young-Chul K，Robert J，Enriqueta F，Giuseppe L R，Martin R，Mary F M，Wenjing Y，Julie N M，Beata K，et al.Adagrasib Versus Docetaxel in KRASG12C-mutated Non-Small-cell Lung Cancer(KRYSTAL-12):a Randomised，Open-Label，Phase 3 Trial[J]，sciencedirect，2025，406(10503):615-626.

 

2.Anne-Marie C D，Konstantinos S，Lorenzo L，Astrid P，Sang-We K，Yuanbin C，Enriqueta F，Frank G，Kadoaki O，Gerard Z，Brett G M H，Jens B S，Normand B，Carlos G M F，Colin R L，Rafal D，Patrick J W，Cynthia C O，Yang W，Solange P，et al.Intracranial Activity of Sotorasib Vs Docetaxel in Pretreated KRAS G12C-mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer from a Global，Phase 3，Randomized Controlled Trial.[J]，Lung cancer(Amsterdam，Netherlands)，2025，207:108683.