编者按：对于晚期HER2阳性乳腺癌，CLEOPATRA研究和PUFFIN研究共同铸就了紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP方案）的一线标准治疗地位，确立了双靶抗HER2治疗的理念。随着抗HER2治疗手段的不断发展，2025年美国临床肿瘤学会公布的DESTINY-Breast09研究首次在一线治疗中头对头对比了德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（T-DXd+P）方案和标准THP方案的疗效和安全性，为HER2阳性乳腺癌治疗带来了里程碑式的新突破。

 

2025年7月30日，由DESTINY-Breast09研究中国Leading PI、《TBCR》主编、中国人民解放军总医院江泽飞教授（通讯作者）领衔，中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授、青岛大学附属医院王海波教授、天津市肿瘤医院空港医院郝春芳教授与中国人民解放军总医院李健斌副研究员（第一作者）四位《TBCR》编委会成员共同研讨，针对该研究在《TBCR》（IF 1.4）发表评论文章，指出T-DXd+P方案展现出了卓越疗效，中位无进展生存期（mPFS）达40.7个月，较THP显著降低44%疾病进展或死亡风险，有望重塑HER2阳性乳腺癌的一线治疗格局。在临床实践中，还需注意该方案的不良事件的管理，以期保障患者安全，争取更多获益。

 

 

 

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中HER2阳性乳腺癌是一种具有高度侵袭性的亚型，具有增殖迅速、具有内脏及中枢神经系统转移倾向的特点。在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中，CLEOPATRA研究^[1，2]和PUFFIN研究^[3]共同确立了THP方案为标准一线治疗方案，铸就了曲帕双靶抗HER2治疗的重要基石。MARIANNE研究^[4]显示了恩美曲妥珠单抗（T-DM1）一线治疗时与较紫杉烷类联合曲妥珠单抗方案非劣效性的结果，但部分患者依旧面临快速进展的风险。近年来抗HER2靶向治疗领域进展显著，但开发更持久、强效的一线治疗方案仍是亟待突破的临床需求。

 

T-DXd是一种靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗HER2单克隆抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂共价连接而成。此前DESTINY-Breast03研究^[5]确立了T-DXd作为晚期乳腺癌标准二线治疗的地位。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的DESTINY-Breast09研究（NCT04784715）^[6]使用T-DXd+P方案头对头挑战传统THP方案，首次在HER2阳性乳腺癌一线治疗中较THP取得阳性结果，有望重塑未来一线治疗标准。

 

DESTINY-Breast09研究是一项随机、开放标签、多中心全球III期临床研究，纳入1，160例HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，要求既往未接受过晚期阶段的系统性治疗（允许曾使用一线内分泌治疗）。受试者按1:1:1比例随机分配至三组：T-DXd联合安慰剂、T-DXd+P和标准THP方案。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS。关键次要终点包括研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、第二次无进展生存期（PFS2）及安全性等指标。

 

图1.DESTINY-Breast09研究设计

 

截至2025年2月26日的中期分析，T-DXd+P方案较THP显著改善患者PFS，疗效兼具统计学与临床意义。BICR评估显示：T-DXd+P组mPFS达40.7个月，显著优于THP方案（mPFS为26.9个月）（风险比<hr/>=0.56;95%CI:0.44-0.71;P&lt;0.00001；图2）；研究者评估mPFS结果与之一致，为40.7个月vs 20.7个月（HR=0.49;95%CI:0.39-0.61）；ORR问哦85.1%vs 78.6%，完全缓解（CR）率为15.1%vs为8.5%（图3）。亚组分析证实无论激素受体状态、PIK3CA突变状态或疾病类型（初诊转移/复发）如何，T-DXd+P方案均显示一致获益。安全性层面，T-DXd耐受性好，相关毒性总体可控，符合单药已知特征，间质性肺病（ILD）发生率为12.1%，需重点关注。

 

图2.不同研究中HER2阳性乳腺癌一线治疗的PFS

 

图3.不同研究中HER2阳性乳腺癌一线治疗的ORR

 

 

DESTINY-Breast09是乳腺癌治疗领域里程碑式的突破——作为首个头对头成功挑战传统THP方案的III期研究，T-DXd+P数据彻底改变了HER2阳性乳腺癌的一线治疗格局。参考DESTINY-Breast07研究^[7]数据，T-DXd单药组和T-DXd+P组的12个月PFS率分别为77.3%和89.4%；在DESTINY-Breast09中，T-DXd+P组mPFS达到40.7个月，较THP方案显著降低44%的疾病进展或死亡风险，不仅突破了既往靶向治疗的疗效瓶颈，更是首次在大型III期研究中证了ADC联合抗HER2单克隆抗体的生存获益可超越传统双靶化疗方案。

 

在次要终点方面，T-DXd+P组在ORR、CR率和DOR上均创下空前纪录。值得注意的是，15.1%的CR率随尚不成熟，仍具持续提升的潜力，这一趋势表明该方案不仅能显著延长PFS，更可能通过深度缓解实现临床治愈。长期生存与高缓解率的双重突破为个体化治疗策略提供了关键循证依据：一方面，更长的PFS为晚期患者长期管理设立新标杆，另一方面，不断攀升的CR率则为患者治愈提供重要参考，将推动HER2阳性乳腺癌治疗范式从疾病控制转向功能治愈。这一进展标志着HER2阳性乳腺癌进入无化疗或低化疗精准时代，对同类药物研发及治疗路径优化具有深远指导价值。

 

DESTINY-Breast09研究取得了丰硕成果，其在临床推广中仍面临一定挑战。自2017年以来，曲帕双靶方案在中国早期HER2阳性乳腺癌患者中的应用日益提升^[8]，但DESTINY-Breast09研究中既往接受过帕妥珠单抗治疗的患者比例不足10%，与中国临床实践存在显著差异，进而导致了DESTINY-Breast09研究结果外推到曲帕双靶经治人群时存在不确定性，其疗效和安全性有待进一步验证。因此，在曲帕双靶经治人群中开展前瞻性研究，不仅是验证DESTINY-Breast09方案适用性的必要步骤，更是推动HER2阳性乳腺癌治疗策略本土化优化的关键环节，对于构建符合中国患者疾病特征的循证证据体系具有重要意义。

 

此外，DESTINY-Breast09研究还揭示了T-DXd停药后的维持治疗格局。以曲妥珠单抗为基础的维持治疗仅占8.7%，激素受体阳性患者的内分泌治疗应用率为13.5%，显著低于THP组的38.3%。这一数据差异深刻揭示：不同的维持治疗策略不仅可能导致疾病复发和进展时间的显著分化，还可能干扰对初始治疗方案核心疗效指标（如PFS）的精准评估，凸显了在临床实践中实施个体化维持治疗的必要性。值得关注的是，DESTINY-Breast09研究的设计方案刻意避免了CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联用，也未对PIK3CA突变患者联用PIK3CA抑制剂^[9]。这种严谨的设计策略有效剥离了联合内分泌治疗对T-DXd真实疗效的潜在干扰，为学术界提供了更纯净的疗效评估环境，使研究能够更精准地锚定T-DXd单药或联合方案的核心临床价值。这种去混杂设计理念（deconfounding design concept），不仅为优化乳腺癌治疗方案提供了可靠的循证医学证据，也为后续同类研究的设计确立了重要的方法学标杆，对推动乳腺癌精准治疗发展具有里程碑式意义。

 

最后，在DESTINY-Breast09研究安全性方面，T-DXd+P组的治疗中断率达20.7%，主要归因于ILD及疲乏等不良事件；其中，2例患者因ILD死亡，引发了对临床研究中安全性管理的进一步关注。在ILD管理方面，1级ILD通常采用激素治疗，症状完全缓解后可重启T-DXd治疗^[10]。尽管指南建议若ILD在28天内缓解则无需调整剂量，但真实世界数据显示，在1级ILD缓解后重启治疗的患者中，有33.3%会再次出现1-2级ILD事件，提示加强临床管理（如密切监测和剂量调整）有助于降低ILD相关死亡风险。

 

总之，T-DXd+P方案在HER2阳性转移性乳腺癌中显示了广泛的适用性和显著的疗效，为临床提供了极具潜力的治疗选择，带来了新的希望。在未来DESTINY-Breast09研究落地临床实践的过程中，应综合考虑患者基线、疾病特征等多种因素，平和疗效及安全性。该研究不仅推动了当前治疗模式的创新，相信随着长期数据的成熟，T-DXd+P方案还将为患者带来更长的生存获益，乃至实现治愈。

 

参考文献

 

[1]Swain SM，Baselga J，Kim SB，et al.Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer.N Engl J Med 2015;372:724-34.

 

[2]Swain SM，Miles D，Kim SB，et al.Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):end-of-study results from a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 3 study.Lancet Oncol 2020;21:519-30.

 

[3]Xu B，Li W，Zhang Q，et al.Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for Chinese patients with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer(PUFFIN):final analysis of a phase III，randomized，double-blind，placebo-controlled study.Breast Cancer Res Treat 2023;197:503-13.

 

[4]Perez EA，Barrios C，Eiermann W，et al.Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive，Advanced Breast Cancer:Primary Results From the Phase III MARIANNE Study.J Clin Oncol 2017;35:141-8.

 

[5]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med 2022;386:1143-54.

 

[6]Tolaney SM，Jiang Z，Zhang Q，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+pertuzumab(P)vs taxane+trastuzumab+pertuzumab(THP)for first-line(1L)treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)advanced/metastatic breast cancer(a/mBC):Interim results from DESTINY-Breast09.J Clin Oncol 2025;43:abstr LBA1008.

 

[7]Andre F，Hamilton EP，Loi S，et al.DESTINY-Breast07:Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd+pertuzumab in patients with previously untreated HER2+mBC.J Clin Oncol 2024;42:1009.

 

[8]Li J，Zhou J，Wang H，et al.Trends in Disparities and Transitions of Treatment in Patients With Early Breast Cancer in China and the US，2011 to 2021.JAMA Netw Open 2023;6:e2321388.

 

[9]Jhaveri KL，Im SA，Saura C，et al.Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer.N Engl J Med 2025;393:151-61.

 

[10]Tarantino P，Modi S，Tolaney SM，et al.Interstitial Lung Disease Induced by Anti-ERBB2 Antibody-Drug Conjugates:A Review.JAMA Oncol 2021;7:1873-81.