对于存在HER2表达的晚期乳腺癌患者而言，随着治疗策略更新，尤其T-DXd等新型ADC进入临床实践，HER2表达正从传统的“二分法”迈向“连续表达”新时代：DESTINY-Breast04（DB04）及DESTINY-Breast06（DB06）研究结果的公布[1，2]，不仅推动了治疗线数前移，也将获益人群从HER2阳性拓展至HER2低表达乃至超低表达患者，彻底改写了晚期乳腺癌的治疗格局。值此之际，肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、华中科技大学协和医院程晶教授、汕头大学医学院附属肿瘤医院曾德教授以T-DXd为引领，回顾晚期乳腺癌HER2连续表达诊疗演变历程，展望未来发展方向。
编者按：对于存在HER2表达的晚期乳腺癌患者而言，随着治疗策略更新，尤其T-DXd等新型ADC进入临床实践，HER2表达正从传统的“二分法”迈向“连续表达”新时代：DESTINY-Breast04（DB04）及DESTINY-Breast06（DB06）研究结果的公布[1，2]，不仅推动了治疗线数前移，也将获益人群从HER2阳性拓展至HER2低表达乃至超低表达患者，彻底改写了晚期乳腺癌的治疗格局。值此之际，肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、华中科技大学协和医院程晶教授、汕头大学医学院附属肿瘤医院曾德教授以T-DXd为引领，回顾晚期乳腺癌HER2连续表达诊疗演变历程，展望未来发展方向。
01
《肿瘤瞭望》：首先请您追本溯源，回顾下抗HER2诊断与治疗的发展历程，系统分享下HER2表达分层从“二分法”到“三分法”，再到当前HER2连续表达概念的关键演进里程碑？
胡夕春教授：在乳腺癌的治疗发展历程中，医学界对于疾病的认识和治疗手段不断演进。回顾1970年代至1980年代，乳腺癌的治疗方式相对有限，主要集中于化疗和内分泌治疗。直至2000年，Nature杂志上的一篇文章为乳腺癌的分子分型带来了新的突破[3]。随后结合临床实际意义，最终形成了我们熟知的四个分型，即Luminal A、Luminal B、HER2阳性以及三阴性乳腺癌。
在这个分型体系中，HER2靶点具有重要的临床意义，它既是预后因子，又是预测因子。当时，HER2阳性的判定标准为HER2 IHC3+或者HER IHC 2+/ISH+，其余情况则归为HER2阴性，这是一种二分法。基于对HER2靶点的深入认识，许多针对HER2的靶向治疗药物应运而生，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2治疗出现，显著改善了患者生存。
随着医药领域的不断发展，尤其是ADC药物的出现，乳腺癌的HER2表达分型进入了三分法时代：在既往被认为是HER2阴性的患者中，研究人员发现了HER2低表达这一特殊亚群，其定义为HER2 IHC 1+或HER2 IHC 2+/ISH-。DB04临床研究结果证实[1]，T-DXd能为HER2低表达患者带来显著的生存获益；这一发现使得更多原本缺乏有效治疗手段的乳腺癌患者获得了治疗机会。值得注意的是，HER2低表达并非传统意义上的分子分型，而是一个重要的治疗亚型。
不仅如此，DB06研究结果的公布，又进一步将T-DXd治疗的获益人群拓展至HER2超低表达（HER2 IHC 0伴有膜染色）的患者群体。研究结果显示[2，4]，这部分HER2（超）低表达患者在一种及以上内分泌治疗进展后，采用T-DXd治疗，中位PFS达到了13.2个月，且HER2超低表达与HER2低表达患者的获益一致。基于DB06临床研究成果，我们认为将HER2表达分为HER2零表达、HER2阳性以及HER2低表达（包括现有的HER2低表达和超低表达）的三分法更为合适。
这种分类方式在临床应用中更易于理解：对于HER2真正零表达的患者，抗HER2靶向治疗并不适用；HER2阳性患者可使用包括T-DXd在内的多种已批准抗HER2治疗药物；而对于HER2低表达（包含超低表达）的患者，T-DXd能够带来显著的生存获益。同时，国内也在积极开展相关研究（如SHR-A1811），期望未来能有更多药物用于HER2（超）低表达乳腺癌患者。
这一系列研究进展提示，从HER2 IHC 0（伴膜染色）到HER2 IHC 3+，HER2表达呈现出一个连续表达的状态，这些存在HER2表达的晚期乳腺癌患者均能从抗HER2治疗获益。这也突破了传统治疗理念：既往认为仅15%~20%的HER2阳性患者能够从抗HER2治疗获益[5]；而随着HER2低表达和超低表达概念的提出，对于Luminal型的乳腺癌患者而言，大约85%~90%有望从新一代ADC药物T-DXd中获益，这无疑为更多乳腺癌患者带来了新的希望。
02
《肿瘤瞭望》：请您结合相关临床实践数据，分享下乳腺癌HER2不同表达状态的人群分布特征；同时HER2表达的时空异质性对临床诊疗决策会产生怎样的影响？
程晶教授：胡夕春教授为我们详细分享了乳腺癌HER2表达分型从二分法到三分法的演变，及其对治疗策略的重大影响。过去，在二分法体系下，仅有15%~20%的乳腺癌被界定为HER2阳性[5]，而高达80%左右的患者被判定为HER2阴性，且当时针对HER2阴性患者缺乏有效的靶向治疗手段。然而，随着DB04、DB06临床研究数据的披露[1，2]，我们惊喜地发现，既往被认为是HER2阴性的庞大患者群体，也有望从T-DXd治疗中获益。
DB06研究极大地拓展了抗HER2治疗的临床应用范围：对于HER2（超）低表达人群，T-DXd治疗前移能够带来显著的获益；而且HER2超低表达人群（IHC 0伴膜染色）与HER2低表达人群（IHC 1+或2+/ISH-）的获益一致[4]。这意味着，以往被视为HR+/HER2-的绝大多数晚期乳腺癌患者，如今有望从T-DXd的治疗中受益。
而在临床实践过程中，我们也不能忽视肿瘤异质性这一重要因素。肿瘤异质性包括空间和时间异质性等层面。从空间异质性而言，即使同一患者，肿瘤不同区域的HER2表达也可能并不均匀、原发灶与转移灶之间的HER2表达存在差异、而且不同转移部位（如肝转移、肺转移或骨转移等）HER2表达情况也不尽相同。从时间异质性而言，肿瘤细胞的受体表达状态会随着疾病进展、治疗干预等因素发生动态改变。例如，在新辅助治疗后或多线内分泌治疗耐药后，肿瘤可能从HER2零表达转化为低表达，或者反之[6]。
这种异质性给临床诊断和治疗带来了巨大挑战；单次、单部位的活检可能因肿瘤异质性而导致“假阴性”判读结果，从而错失宝贵的治疗机会。因此，在临床实践中，对于复发患者，特别是初次检测为HER2 IHC 0的患者，在疾病进展后，应积极对复发转移灶重新活检和HER2检测。只有及时掌握这些变化，才能相应地调整治疗方案，让更多患者T-DXd等治疗中获益。
03
《肿瘤瞭望》：DAISY、DESTINY-Breast04及DESTINY-Breast06研究是抗HER2治疗领域的标志性研究，请您结合这三项研究结果，谈谈T-DXd对不同HER2表达水平乳腺癌患者的获益价值。
欧阳取长教授：精准诊断服务于精准治疗，而精准治疗也对精准诊断提出了更高要求。T-DXd作为一款精准治疗的代表性药物，在HER2阳性、HER2低表达、HER2超低表达的系列临床研究中展现出了显著疗效。其中，DAISY研究是一项具有开创性的2期研究[7]，这项探索性研究证实了T-DXd的疗效与HER2表达水平虽存在相关性，但并非绝对依赖。在该研究中，即便是HER2 IHC 0队列的患者，T-DXd仍能带来约29.7%的客观缓解率（ORR）以及4.2个月的中位PFS。这一结果与T-DXd独特的药理学机制相关：作为ADC药物，T-DXd具备较高的细胞毒性载荷和“旁观者效应”，即使HER2表达较低，也能够对肿瘤微环境中的异质性细胞产生杀伤作用，从而为后续向更低表达人群拓展治疗提供了坚实的理论基础。
DB04研究可称为一项改变临床实践的里程碑式研究[1，8]。这项研究的长期随访数据表明[8]，在HR+人群中，T-DXd组的中位OS达到23.9个月，相较于化疗组的17.6个月更具优势（HR=0.69）；中位PFS为9.6个月，也明显高于化疗组的4.2个月（HR=0.37）。该研究确立了T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌的标准治疗方案，无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，均能观察到一致的生存获益，正式开启了HER2低表达治疗的新纪元。
△DB04研究中T-DXd治疗HR+/HER2低表达人群长期随访的OS分析
DB06研究在此基础上进一步深入拓展，聚焦于内分泌耐药且未经化疗的HER2（超）低表达人群，并且首次在III期研究中纳入了HER2超低表达人群。研究结果显示[4]，在HR+/HER2低表达人群中，T-DXd组的中位PFS达13.2个月，相较于化疗组的8.1个月有明显提升（HR=0.62）；在HER2超低表达人群中，中位PFS获益一致（13.2个月），对比化疗组的8.3个月也表现出色（HR=0.78）。这充分证明无论是HER2低表达还是HER2超低表达，T-DXd均可发挥精准杀伤作用。它不仅将治疗人群的覆盖面扩大至近90%，还将高效ADC药物的治疗前移，为经历过一种及以上内分泌治疗进展的HR+/HER2（超）低表达晚期乳腺癌患者带来了全新选择。
△DB06研究中HER2低表达和HER2超低表达人群的PFS分析
04
《肿瘤瞭望》：随着T-DXd新适应症的获批，临床实践中T-DXd的应用场景不断拓展，结合当前诊疗现状，请您谈谈未来T-DXd临床应用的关键决策要点？
曾德教授：随着DB04和DB06研究数据的公布，我们的临床诊疗也面临着新的挑战与机遇。首先，我们需要重新思考HER2检测时机与判读标准。临床与病理专家需要紧密协作，打破既往HER2 IHC 0即“无药可用”的观念，也需要严格区分HER2超低表达（伴膜染色）与HER2零表达（无染色）。我们可以引入定量免疫荧光、AI辅助病理等检测技术，提升人工判读的客观性与准确性，为靶向治疗提供精准依据。而对于内分泌治疗耐药患者，未来可能需要动态监测HER2表达异质性，推荐多病灶活检或转移复发后复检，避免遗漏潜在治疗机会。
其次，基于DB06研究，T-DXd的临床应用将会前移[4]。临床实践中，我们应在CDK4/6抑制剂治疗失败后尽早评估HER2状态，优先选择高效的ADC药物。对于体能状态良好、肿瘤负荷稳定的患者，可考虑提前至二线使用T-DXd，既能延长至化疗时间，又可最大化生存获益，并改善生活质量。此外，NCCN及CSCO指南已明确推荐T-DXd作为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的优选方案[9，10]。
最后，需要考虑患者的全程管理。尽管T-DXd疗效卓越，但我们仍需注意间质性肺病（ILD）等潜在风险。目前而言，迟发性ILD较为少见，但在T-DXd长期治疗后我们仍需要关注长期安全性，临床管理应进一步完善，包括基线时完善筛查、治疗期间定期监测症状及影像学变化等。同时，关注心脏功能储备、消化道反应等长期安全性指标，以期实现“慢病化”的长期管理。
05
《肿瘤瞭望》：在HER2连续表达的指引下，未来乳腺癌的联合治疗策略及全程管理将如何实现从量变到质变的跨越？
程晶教授：关于乳腺癌的联合治疗策略，未来的治疗重心将在于利用T-DXd的独特机制，通过不同的药物联合方案打破疗效天花板。例如，未来可以尝试将T-DXd与新型口服选择性雌激素受体降解剂联合，或者T-DXd与相关通路抑制剂（例如PI3K/AKT/mTOR抑制剂）联合应用。值得关注的是，DB06研究的生物标志物分析结果提示，T-DXd的疗效并不依赖于PI3K/ESR1突变状态，这意味着这种联合治疗方案有望应对更为复杂的耐药机制，进一步扩大治疗获益人群。
此外，T-DXd还具有诱导免疫原性细胞死亡的独特优势。通过这一过程，肿瘤抗原得以释放，进而激活原本的“冷”肿瘤微环境。这为T-DXd联合使用免疫检查点抑制剂（如PD-1/L1单抗）创造了有利条件。
欧阳取长教授：以T-TXd为代表的ADC，在HER2阳性、HR+/HER2低表达（包括HER2低表达及HER2超低表达）乳腺癌的治疗过程中展现出了显著疗效。目前，几乎所有关于T-TXd的临床研究，其对照组均为化疗；从研究设计以及药物作用机制的角度分析发现，T-TXd相较于化疗具有明显优势。
基于此，对于不同类型的乳腺癌，如HR+/HER2低表达、HR-/HER2低表达，乃至三阴性乳腺癌，T-DXd均具备潜在的治疗价值。未来通过联合治疗作为切入点，我们能够探索多种新的治疗方案。例如，将T-DXd与免疫治疗药物、抗血管生成药物进行联合；还可考虑与其他细胞毒性药物，或新型作用机制药物联合使用，比如针对耐药途径相关药物（如PAM通路抑制剂、ESR1突变相关药物等）开展联合治疗的探索。
曾德教授：对于未来乳腺癌治疗方向，两位专家为我们指明了关键路径。其中，耐药问题及其应对策略无疑是大家关注的焦点。当患者出现耐药情况后，如何突破这一困境并及时调整治疗方案，成为亟待解决的重要课题。当前，针对T-DXd耐药机制的研究正在开展。就目前而言，HER2靶点下调或缺失是较为常见的耐药模式。此外，靶点突变以及其他信号通路的激活等情况也可能存在，这些复杂的耐药机制给治疗带来了巨大挑战。
展望未来，我们希望有新的治疗模式涌现。例如，ADC序贯的创新模式是否可行，值得深入探索。与此同时，更精准、有效的检测手段同样至关重要。全基因组测序等先进技术的应用，有望帮助我们发现潜在的耐药机制。只有精准找到耐药根源，才能为后续制定针对性的治疗方案提供有力依据，为乳腺癌患者带来更多希望。
胡夕春教授：感谢三位专家的精彩讨论。目前而言，在抗HER2治疗领域，对于HER2+晚期乳腺癌，多种抗HER2治疗药物均有应用。然而，对于HER2低表达和HER2超低表达的晚期乳腺癌，目前T-DXd是仅有的有效选择。
此外，随着DB09临床试验数据的公布[11]，T-DXd为HER2阳性晚期患者带来了一线新选择。其长达20个月的中位治疗时间远超传统化疗药物；而常见的紫杉醇以及蒽环类药物等化疗药物，用药周期通常为6-8个周期，即4-6个月。这一对比充分表明，T-DXd不仅具有较长的治疗持续时间，而且剂量累积性毒性更低，为长期临床应用提供了有效支持。此外，对于使用T-DXd治疗超过一年的患者，发生间质性肺病或原有间质性肺病加重的风险通常较低。
△DB09研究的PFS分析（主要终点）
△DB09研究的安全性分析
在联合治疗方面，目前已有诸多循证医学证据支持T-DXd的安全性与可行性。如，T-DXd与帕妥珠单抗联合使用，T-DXd与放疗联合，均具有良好的安全性。不仅如此，T-DXd与内分泌治疗药物联合使用也展现出良好疗效。这与既往认知有所不同，过去认为化疗尤其是与他莫昔芬等联合可能存在风险，但T-DXd与内分泌治疗的联合被证明是安全的。
展望未来，尽管T-DXd已表现出卓越的疗效，但我们对其仍抱有更高期望。当前，包括免疫治疗、抗血管生成药物以及其他靶向治疗在内的多种联合治疗方案正在探索之中。这些研究有望进一步拓展T-DXd的应用潜力，为广大医生提供更多治疗选择，也为后续研究开辟了广阔空间，值得我们持续深入挖掘。
参考文献
[1].Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.
[2].Curigliano G，Hu X，Dent R A，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06)[J].2024.LBA1000
[3].PEROU C M，SØRLIE T，EISEN M B，et al.Molecular portraits of human breast tumours［J］.Nature，2000，406(6797):747-752.
[4].Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer[J].New England Journal of Medicine，2024，391(22):2110-2122.
[5].Martínez-Sáez O，Prat A.Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.JCO Oncol Pract.2021.17(10):594-604.
[6].Tarantino P，Ajari O，Graham N，et al.Evolution of HER2 expression between pre-treatment biopsy and residual disease after neoadjuvant therapy for breast cancer.Eur J Cancer.2024 Apr;201:113920.
[7].Mosele F，Deluche E，Lusque A，et al.Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial[J].Nature medicine，2023，29(8):2110-2120.
[8].Modi S，Jacot W，Iwata H，et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the randomized，phase 3 DESTINY-Breast04 trial[J].Nature Medicine，2025:1-9.
[9].2025年CSCO乳腺癌诊疗指南.
[10].2025年NCCN乳腺癌指南.
[11].Sara M.Tolaney，Zefei Jiang，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+pertuzumab(P)vs taxane+trastuzumab+pertuzumab(THP)for first-line(1L)treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)advanced/metastatic breast cancer(a/mBC):Interim results from DESTINY-Breast09.2025 ASCO LBA1008.
胡夕春教授
复旦大学附属肿瘤医院
博士研究生导师
ESMO乳腺癌核心成员（Faculty member）
第5-8届晚期乳腺癌国际共识会议（ABC 5-8）
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主委
中国抗癌协会临床化疗专委会副主委
中国抗癌协会分子靶向专委会副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市抗癌协会常务理事
上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会前任主任委员
国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家
发表论著300多篇，包括Lancet Oncol和杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
获上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
欧阳取长教授
湖南省肿瘤医院
乳腺内科主任，二级主任医师，医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
《中华肿瘤杂志》通讯编委
JournalofClinicalOncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编
程晶教授
华中科技大学协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科创始人
教授/主任医师博士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委
中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委
湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
国家科技部重点项目评审专家
国家自然科学基金评审专家
曾德教授
肿瘤学博士，副主任医师，荷兰格罗宁根大学联合培养博士合作导师，博士后导师
汕头大学医学院附属肿瘤医院内科二区副主任
汕头大学医学院附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科副主任
汕头大学医学院肿瘤学教研室副主任
美国加州大学旧金山分校(UCSF)访问学者
澳大利亚墨尔本大学Peter MacCallum肿瘤中心访问学者
汕头大学医学院临床兼聘教师、全英班讲师，PBL认证导师
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗控制专家委员会第一届常务委员
广东省医学会乳腺病学分会委员
广东省医疗行业协会乳腺管理分会委员
广东省医学会循证医学分会委员
广东省基层医药学会乳腺癌专业委员常务委员
广东省基层医药学会中西结合乳腺病专业委员会常务委员
汕头市医学会第三届肿瘤学专业委员会委员
汕头市抗癌协会乳腺肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
汕头市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
汕头市青年博士联合会副会长/乳腺疾病研究中心主任
岭南名医
京公网安备 11010502033352号