编者按：在临床实践中，HER2+转移性乳腺癌患者通常病情进展迅速；随着HER2靶向治疗的研究进展，激素受体阴性且HER2阳性（HR-/HER2+）转移性乳腺癌患者的预后获得显著改善。但该疗法的实际临床应用仍受到多种因素制约。近期，一项基于美国国家癌症数据库（NCDB）的研究纳入了超过3000例患者的回顾性队列，评估了年龄、种族、医保覆盖情况、医疗机构类型以及确诊年份等变量与HER2靶向治疗之间的关联性^[1]。研究结果显示，近年来HER2靶向治疗的使用率呈上升趋势，但在HER2靶向治疗的可及性和使用方面仍然存在差异。

 

 

HR-/HER2+转移性乳腺癌通常进展迅速、对常规化疗耐药且预后不良，为临床治疗带来了重大挑战^[2-4]。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等HER2靶向疗法的出现，彻底改变了HER2+转移性乳腺癌的治疗格局及生存预后^[5-7]，但影响其在HR-/HER2+转移性乳腺癌中的应用和可及性的因素仍未明晰。

 

目前已有研究分析了临床、社会人口统计学和医疗机构相关因素对转移性乳腺癌治疗策略和可及性的影响，但探讨HR-/HER2+转移性乳腺癌患者使用HER2靶向治疗影响因素的研究仍然较少。在过去十年间，HER2靶向治疗的重大进展改变了HER2+转移性乳腺癌的临床实践^[8，9]；这些进展包括2019年批准的图卡替尼和2020年批准的德曲妥珠单抗（T-DXd）等新型药物，这些药物的可及性和临床应用产生了深远影响^[10-12]。这项研究旨在利用NCDB数据，评估影响HR-/HER2+转移性乳腺癌患者使用HER2靶向治疗的临床、社会人口统计学和医疗机构相关因素，从而探索治疗变化趋势，分析治疗可及性差异，并评估这些因素如何影响患者的生存结局^[1]。

 

 

研究者对NCDB（2013年至2020年）中的HR-/HER2+转移性乳腺癌患者进行了回顾性队列研究，依据患者是否接受HER2靶向治疗分为2组。时间段分为2015年之前、2016-2018年和2019-2020年，以反映美国不断变化的治疗可及性和临床应用情况。单变量和多变量逻辑回归分析了HER2靶向治疗相关因素。Cox比例风险回归和对数秩检验评估了总生存。

 

 

 

研究数据表明，HR-/HER2+转移性乳腺癌进行HER2靶向治疗的比例持续上升，从2013年的64.6%上升至2016年的80.9%（P<0.001）。尽管2017年略有下降（79.7%），但该比例在2020年仍然保持高位，稳定在75.1%。

 

△2013年~2020年HR-/HER2+转移性乳腺癌患者进行HER2靶向治疗的趋势

 

 

2013年至2020年间，NCDB共有3060例HER2+转移性乳腺癌患者。其中，2318例（75.8%）接受了HER2靶向治疗，742例（24.2%）未接受。

 

▽人口统计、临床、社会经济和治疗机构特征及其与HER2靶向治疗的相关性

 

接受HER2靶向治疗的患者普遍更年轻，40-54岁组（34.0%vs.19.6%，P<0.001）和55-70岁组（48.8%vs.44.5%，P<0.001）的比例较高，而71岁以上年龄组（17.1%vs.35.9%，P<0.001）的比例较低。2016年-2018年确诊患者（41.4%）和2019年-2020年确诊患者（32.3%）接受HER2靶向治疗的比例高于2013年-2015年确诊的患者（26.2%，P<0.001）。

 

研究数据表明存在种族差异，接受HER2靶向治疗患者中的白人比例较高（77.0%vs.73.1%，P=0.041），黑人比例较低（16.6%vs.20.2%，P=0.041）。HER2靶向治疗患者中西班牙裔比例略高（6.4%vs.6.2%，P=0.004）。医疗保险方面差异显著，接受HER2靶向治疗的患者更有可能拥有商业保险（48.7%vs.28.3%，P<0.001）和医疗补助（14.0%vs.12.2%，P<0.001）；而未接受HER2靶向治疗的患者则更有可能享受医疗保险（51.5%vs.31.0%，P<0.001）或无保险（5.0%vs.4.3%，P<0.001）。此外，接受HER2靶向治疗的患者收入中位数较高，收入≥46，000美元（38.3%vs.33.8%，P<0.001）的比例较高，收入低于30，000美元（9.7%vs.18.1%，P<0.001）的比例较低。

 

在医疗机构相关因素方面，接受HER2靶向治疗的患者更有可能在学术型癌症中心（36.2%vs.26.3%，P<0.001）和综合型癌症中心（36.0%vs.40.3%，P<0.001）进行治疗，而在社区中心（7.2%vs.12.1%，P<0.001）接受治疗的可能性较小。接受HER2靶向治疗的患者在多个癌症委员会机构认可的医疗中心接受治疗的比例更高（20.6%vs.12.2%，P<0.001）。

 

在临床因素方面，接受HER2靶向治疗的患者Charlson合并症指数评分较低，其中评分为0的患者比例较高（84.3%vs.74.9%，P<0.001），评分≥3的患者比例较低（1.5%vs.5.2%，P<0.001）。转移模式存在差异，HER2靶向治疗患者的脑转移发生率较低（5.1%vs.9.5%，P<0.001），而骨、肝或肺转移的发生率无显著差异。此外，接受HER2靶向治疗的患者更有可能接受化疗（86.6%vs.37.8%，P<0.001）和原发性肿瘤部位手术（25.4%vs.13.1%，P<0.001）。

 

 

多变量逻辑回归分析确定了影响HER2+乳腺癌患者接受HER2靶向治疗可能性的关键因素。其中年龄是一个显著因素，71岁及以上患者接受HER2靶向治疗的可能性显著低于40-54岁患者（OR=0.41，95%CI：0.30-0.57，P<0.001）。55-70岁患者接受HER2靶向治疗的可能性也较低，但相关性较弱（OR=0.76，95%CI：0.60-0.96，P=0.025）。确诊年份是另一个重要因素，与2013年-2015年之间确诊患者相比，2016年-2018年之间确诊患者（OR=1.93，95%CI：1.40-2.65，P<0.001）和2019年-2020年之间确诊患者（OR=1.88，95%CI：1.35-2.62，P<0.001）接受HER2靶向治疗的可能性更高。

 

▽HER2靶向治疗相关因素的多元逻辑回归分析

 

在社会经济因素方面观察到种族差异，黑人患者接受HER2靶向治疗的可能性低于白人患者（OR=0.81，95%CI:0.67-0.95，P=0.043）。医疗保险状况与接受HER2靶向治疗密切相关，拥有商业保险的患者比没有保险的患者更有可能接受治疗（OR=1.79，95%CI:1.17-2.73，P=0.007）。收入也发挥了一定作用，中位数收入越高，接受HER2靶向治疗的几率就越高。与收入低于30，000美元的患者相比，收入在30，000美元-34，999美元范围内的患者（OR=1.75，95%CI：1.19-2.56，P=0.004）、收入在35，000美元-45，999美元范围内的患者（OR=1.65，95%CI：1.11-2.47，P=0.004）以及收入≥46，000美元范围内的患者（OR=1.78，95%CI：1.24-2.76，P=0.010）更有可能接受HER2靶向治疗。

 

在机构相关因素方面，在学术医疗中心接受治疗的患者接受HER2靶向治疗的可能性显著高于在社区中心接受治疗的患者（OR=2.57，95%CI：1.77-3.73，P<0.001）。在综合机构和网络化医疗机构接受治疗的患者接受HER2靶向治疗的可能性也高于在社区中心接受治疗的患者（OR=1.47，95%CI：1.03-2.10，P=0.035；OR=1.73，95%CI：1.17-2.56，P=0.005）。

 

在临床因素方面，转移部位是HER2靶向治疗应用的显著预测因素。脑转移患者接受HER2靶向治疗的可能性显著低于无脑转移患者（OR=0.43，95%CI：0.29-0.64，P<0.001）。此外，接受化疗的患者更有可能接受HER2靶向治疗（OR=9.53，95%CI：7.65-11.86，P<0.001），而原发部位手术与此无显著相关性（OR=1.28，95%CI：0.97-1.68，P=0.083）。Charlson合并症指数评分也是一个重要因素，评分≥3的患者接受HER2靶向治疗的可能性低于评分为0的患者（OR=0.40，95%CI：0.22-0.73，P=0.002）。

 

 

HER2靶向治疗对生存的影响显著，Kaplan-Meier分析显示，接受HER2靶向治疗的患者生存期优于未接受HER-2靶向治疗的患者（P<0.001）。未接受HER-2治疗的患者中位生存期为1.27年（95%CI：0.97-1.82），而接受HER-2治疗的患者中位生存期显著延长，为5.08年（95%CI：4.25-6.03）。

 

△接受与未接受HER2靶向治疗的HR-/HER2+患者总生存率的Kaplan-Meier生存曲线

 

经临床、社会人口统计学和医疗机构相关因素校正后的Cox回归分析证实，接受HER2靶向治疗的患者生存获益显著（HR：0.52，95%CI：0.45-0.59，P<0.001）。其他影响生存的因素包括年龄，55-70岁患者（HR：1.42，95%CI：1.21-1.67，P<0.001）和71岁以上患者（HR：1.62，95%CI：1.30-2.02，P<0.001）的死亡风险高于40-54岁患者。确诊年份也起到了一定作用，2014-2017年（HR：0.75，95%CI：0.62-0.92，P=0.005）和2018-2020年（HR：0.84，95%CI：0.72-0.96，P=0.021）确诊患者的生存率有所提高。种族是另一个因素，黑人患者（HR：1.22，95%CI：1.04-1.43，P=0.014）和其他种族患者（HR：0.59，95%CI：0.39-0.89，P=0.012）的生存结局存在显著差异。骨转移（HR：1.18，95%CI：1.00-1.39，P=0.042）、脑转移（HR：1.91，95%CI：1.48-2.46，P<0.001）和肝转移（HR：1.49，95%CI：1.27-1.76，P<0.001）的存在与死亡率增加有关，而化疗（HR：0.38，95%CI：0.33–0.44，P<0.001）和原发部位手术（HR：0.57，95%CI：0.47–0.67，P<0.001）与生存率提高相关。其他重要因素包括医疗保险状况，拥有商业保险的患者的生存率更高（HR：0.67，95%CI：0.50-0.89，P=0.005），在多个癌症委员会认可的机构接受治疗也显示出生存优势（HR：0.84，95%CI：0.72-1.00，P=0.048）。

 

 

总而言之，尽管过去十年间HER2靶向治疗在HR-/HER2+转移性乳腺癌中的使用情况显著增加，但这项研究表明，这种HER2靶向治疗方案在不同人群中仍然存在差距^[1]。在患者能否从HER2靶向治疗中获益方面，临床、社会人口统计学和医疗机构等相关因素均发挥着重要作用。这些现象表明，需要制定更有针对性的政策和干预措施，以减少治疗的不可及性，特别是针对医疗资源匮乏的人群^[13]。未来的研究应侧重于找出造成这些差距的根本原因，并探索改善治疗可及性的策略，例如扩大医保覆盖范围、加强农村地区的医疗保健服务等，从而让更多患者能从HER2靶向治疗中获益，最终改善生存结局。

 

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