2025年，乳腺癌的治疗领域正经历着一场深刻的革命。德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）在乳腺癌领域的证据框架进一步由DESTINY-Breast（DB）系列研究系统化、分层化与前移化所塑造。T-DXd正在改变HER2阳性/低表达转移性乳腺癌（mBC）的治疗范式，约20%的乳腺癌病例为HER2阳性；而高达约50%的原发或转移性乳腺癌患者为HER2低表达，这是一个新的可治疗靶向亚群。
编者按：2025年，乳腺癌的治疗领域正经历着一场深刻的革命。德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）在乳腺癌领域的证据框架进一步由DESTINY-Breast（DB）系列研究系统化、分层化与前移化所塑造。T-DXd正在改变HER2阳性/低表达转移性乳腺癌（mBC）的治疗范式，约20%的乳腺癌病例为HER2阳性；而高达约50%的原发或转移性乳腺癌患者为HER2低表达，这是一个新的可治疗靶向亚群。
DESTINY-Breast系列研究的深度延伸，构建了覆盖乳腺癌全病程的阶梯化精准治疗体系。从HER2阳性到HER2低表达乃至超低表达、从后线到更早线位、从系统性到颅内病灶控制的连续迭代证据链，每一项数据的发布、每一个研究的迭代正在重构乳腺癌的治疗格局，也为全球患者注入前所未有的生存希望。《肿瘤瞭望》就此特邀中山市人民医院崔世恩教授，探讨T-DXd治疗HER2阳性及低表达转移性乳腺癌的临床价值和未来发展。
DESTINY-Breast 03研究（DB03）作为T-DXd对比T-DM1的关键Ⅲ期研究，确立了T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌二线优选的地位。近期召开的2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，DB-03研究最终分析数据正式公布，T-DXd组的mOS为56.4个月，显著优于T-DM1组的42.7个月，且T-DXd组患者5年OS率为48.1%，较对照组净提高11.2%，为患者带来的生存获益与此前各次发表的研究结果保持一致，延长随访也未出现新的安全性信号。因此本次公布的DB-03研究最终分析结果表明，在延长随访时间后，T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗，仍可保持相较T-DM1的巨大疗效优势，且安全性可控，进一步奠定了T-DXd的标准治疗方案地位。
此前，基于DESTINY-Breast04（DB-04）研究，T-DXd已将抗HER2治疗版图拓展到HER2低表达乳腺癌。DB-04研究显示，对于HR+/HER2低表达人群，T-DXd较化疗方案显著改善mPFS（10.1个月vs 5.4个月，HR=0.51，95%CI:0.40-0.64，P＜0.001）和中位总生存期（mOS 23.9个月vs 17.6个月，HR=0.69，95%CI:0.55-0.87）；对于HR-/HER2低表达人群，T-DXd较化疗在mPFS（6.3个月vs 2.9个月，HR 0.29，95%CI 0.15-0.57）和mOS（17.1个月vs 8.3个月，HR 0.58，95%CI 0.31-1.08）方面同样有改善的趋势。DB-04坚实的循证医学证据为HER2低表达乳腺癌带来了新的治疗策略，也使内分泌经治HR+/HER2低表达乳腺癌患者可以从抗HER2治疗中取得获益。
在此基础上，DB-06研究进一步推动了抗HER2治疗边界的扩大和治疗线序的前移，使T-DXd获批单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者，满足了更多ET经治后进展HR+乳腺癌患者的抗HER2治疗需求。
DB06研究包括HR+/HER2低表达和HR+/HER2超低表达人群。HR+/HER2低表达人群T-DXd较化疗对照组mPFS取得显著获益，为13.2个月vs 8.1个月（HR 0.62，95%CI:0.51，0.74，P＜0.0001)。HR+/HER2超低表达人群共152例纳入分析，T-DXd较化疗对照组具有延长mPFS的趋势，为13.2个月vs 8.3个月（HR 0.78，95%CI:0.50，1.21)，降低了22%的疾病进展或死亡风险。
基于此，T-DXd用于HR+/HER2超低表达适应症的中国获批，为CDK4/6i后时代HR+/HER2-乳腺癌提供了更加高效的治疗选择，将使更多患者从抗HER2治疗中取得获益。
在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DB09研究公布了令人瞩目的中期结果，T-DXd联合帕妥珠单抗（P）在总人群中取得了40.7个月的中位无进展生存期（mPFS），较对照组紫杉烷+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）方案绝对获益达13.8个月，降低了44%的疾病进展或死亡风险（HR=0.56，P＜0.00001）。同时，完全缓解（CR）率达15.1%，为对照组的两倍，显示出深度缓解与持久获益并存的优势，标志着T-DXd在HER2+晚期乳腺癌一线治疗中取得里程碑式突破。
而在2025年10月的ESMO大会上，DB09进一步公布了其关键亚组结果。结果显示，无论既往治疗状态（初诊晚期或早期复发）、激素受体（HR）状态以及PIK3CA突变状态如何，T-DXd+P在主要终点mPFS，次要终点客观缓解率（ORR）、CR率，缓解持续时间（DOR）等方面都实现了一致且显著的获益。
不仅如此，在ESMO大会主席研讨会上公布的DB11和DB05研究阳性结果，提示T-DXd将这种晚期一线获益前移至早期治愈阶段，有望改变HER2+早期乳腺癌的新辅助和辅助阶段临床实践。
DB11研究进一步验证了T-DXd在高危早期患者中的强化潜力。T-DXd-THP方案显著提升病理完全缓解（pCR）率（67.3%vs 56.3%，P=0.003），并在无事件生存期（EFS）上呈积极趋势（HR=0.56，95%CI 0.26-1.17，EFS事件成熟度4.5%），刷新了HER2+乳腺癌新辅助治疗的疗效上限，展现了T-DXd在术前新辅助治疗中的新方向。
DB05研究则提示，在新辅助治疗后未达pCR的高危HER2+乳腺癌患者中，T-DXd相较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）显著降低53%的疾病复发或死亡风险（HR 0.47，95%CI 0.34-0.66，P<0.0001），且这种无侵袭性疾病生存（IDFS）率获益趋势在所有预设亚组中保持一致，为HER2+早期乳腺癌患者的辅助强化治疗提供了强有力的新选择。
在近期召开的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上，一项在研的RWS——T-DXd用于我国HER2阳性及低表达转移性乳腺癌的大规模多中心前瞻性REFRESH研究公布了其患者基线特征与治疗模式首次期中分析结果，不仅可充分反映T-DXd真实世界应用模式，还有望在未来进一步指引T-DXd的临床使用。崔世恩教授是参与本研究的PI之一，也是此次中期分析结果的作者之一。
研究背景：
基于DB-03和DB-04研究结果，T-DXd已在我国获批治疗HER2阳性晚期乳腺癌和HER2低表达乳腺癌相关适应证，但既往发表的数据大多来自三线及后线治疗患者，导致T-DXd在更前线治疗中的真实世界证据仍较为有限，因此，我们开展了一项大样本、长随访的真实世界研究，聚焦T-DXd治疗线数前移：HER2阳性患者在≤2线治疗后即接受T-DXd，HER2低表达患者则在≤2线化疗人群使用，系统评估其长期疗效与安全性，以期为临床前线应用提供可靠依据。REFRESH研究旨在了解T-DXd在真实世界中的应用场景、疗效和安全性，为临床应用以及未来探索提供参考。
研究设计：
这项名为REFRESH的多中心、前瞻性、双队列观察性研究，旨在评估T-DXd在中国乳腺癌患者中的疗效与安全性。在真实世界中，由医生和患者决定用药的前提下，系统总结T-DXd的使用模式、疗效、耐受性、不良反应管理及患者报告结局。研究计划在中国47家中心招募约700例患者，分为两个队列：A队列约300例HER2阳性转移性乳腺癌患者，既往接受过≤2线晚期系统治疗；B队列约400例HER2低表达转移性乳腺癌患者，既往接受过≤2线化疗。患者将在首次T-DXd给药前或给药后14天内入组。
研究的主要终点为每个队列的真实世界至下一线治疗或死亡的时间（rwTTNT）；次要终点包括T-DXd治疗模式、剂量、治疗持续时间（DOT）、剂量调整，医生报告的关注的安全性事件（SEIs：恶心、呕吐、疲乏、脱发、间质性肺疾病/非感染性肺炎、左心室功能不全）及其管理措施，真实世界至恶化时间（rwTTD）等；探索性终点涵盖真实世界PFS（rwPFS）、OS、患者报告结局（PRO）等。
图1.REFRESH研究设计
此次在ESMO Asia大会报道的是研究的第一次期中分析结果，包括患者基线特征及研究次要终点之一——真实世界中T-DXd治疗模式，提供多层次的临床洞见；未来在数据进一步成熟之后，我们也会披露包括T-DXd真实世界疗效、安全性等在内的更多数据。
患者基线提示T-DXd应用人群广泛，解决巨大的未满足临床需求：
此次期中分析共纳入307例患者，其中297例纳入全分析集，包括134例HER2阳性队列患者与163例HER2低表达队列患者。基线特征数据显示，T-DXd在真实世界中治疗的患者非常复杂，既涵盖不同体能状态、高/低肿瘤负荷、有/无内脏转移、有/无脑转移等复杂且广泛的人群，既有低肿瘤负荷的患者，又覆盖大量难治性患者，例如79.5%入组患者存在内脏转移，其中42.1%患者存在≥3个器官转移；HER2阳性和HER2低表达队列分别有42.5%和19.6%患者存在脑转移。其中初治及活动性脑转移占比为70-80%，还有15-20%患者为软脑膜转移（HER2阳性队列14%、HER2低表达队列21.9%），此类患者既往亟需有效治疗，T-DXd获批上市后满足了巨大的未满足临床需求，也使我们在REFRESH研究中纳入了更多脑转移患者。
图2.内脏转移及脑转移情况
研究还分析了T-DXd在真实世界中的治疗模式，提示逐渐用早更早线：
1、在HER2阳性队列中，T-DXd主要用作二线及三线治疗，同时也被用于辅助治疗后疾病进展患者的一线治疗，占比为15.7%（包括早期乳腺癌快速≥6个月的人群6.7%，即类似DB09人群），提示T-DXd的应用逐渐前移，满足临床未满足需求。
2、在HER2低表达队列中，T-DXd大多用于接受过≥2线治疗的患者，另有约1/4（25.8%）患者未接受过化疗，即类似DB-06研究模式；具体分析转移性疾病阶段的既往治疗史时，占队列大多数（n=137）的激素受体阳性（HR+）患者，内分泌经治和CDK4/6抑制剂经治的比例均为89.6%，符合临床实践现状，也证明在CDK4/6抑制剂及内分泌治疗进展后，T-DXd在临床治疗中的价值及治疗需求的迫切性。此外，HER2低表达队列同时涵盖了HR+和激素受体阴性（HR-，n=26）患者，纳入HR-患者也可对DB-04研究数据作进一步补充。
图3.REFRESH研究入组患者T-DXd治疗模式及既往治疗史
研究讨论与启示：
REFRESH研究本次期中分析，反映了当前T-DXd在中国真实世界的应用情况，治疗人群画像总体非常复杂和广泛，既覆盖了低肿瘤负荷的患者，更覆盖了一部分难治性患者，这展现了临床医生和患者对T-DXd疗效和安全性的认可与信心；此外，除与DB-03和DB-04研究相符的患者人群外，分析也显示真实世界中T-DXd也被用于更前线治疗，即用于HER2阳性晚期患者一线治疗，以及作为HR+患者CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后的优选。
同时，除DB-03和DB-04研究的人群外，近期也已有T-DXd在晚期更前线治疗、乃至治疗早期HER2阳性乳腺癌患者的临床研究结果报告，例如一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的DB-09研究，以及用于未接受过化疗的HER2低表达/超低表达晚期乳腺癌患者的DB-06研究（2025年12月已在中国获批），REFRESH研究也初步观察到T-DXd在真实世界中更前线应用的可能性。T-DXd正在中国成为改变实践的治疗药物，广泛用于HER2阳性转移性乳腺癌与HR+/HER2低表达转移性乳腺癌的治疗。
该研究未来还将为我们带来更多数据，为中国临床决策提供本土证据，帮助更好地观察T-DXd在真实世界中的安全事件谱及探讨不良反应管理策略，在HER2阳性与低表达人群中，评估T-DXd更早线使用的真实世界疗效，并发布PRO，用患者角度的数据量化真实世界T-DXd的耐受性与生活质量影响。
崔世恩教授
中山市人民医院
中山市人民医院乳腺中心二区科主任，主任医师
中山市医学会乳腺病专业委员会主任委员
中国康复医学会修复重建外科专业委员会体表肿瘤整形学组委员
广东省医院协会乳腺科管理专业委员会副主任委员
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专业委员会常务委员
广东省抗癌协会乳腺病专业委员会委员
广东省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会委员
广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员
广东省精准医学应用学会分会委员
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