在肿瘤转移的复杂进程中，癌细胞如何突破细胞外基质（ECM）的重重屏障，一直是生命科学与临床医学的重大谜题。传统观点将转移视为单个细胞“孤军奋战”的侵袭行为，却忽略了癌细胞群体间潜在的精密协作。2025年12月，中国医学科学院肿瘤徐兵河院士与西安交通大学生命科学与技术学院徐峰教授/林敏教授/靳国瑞教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授、西安交通大学第一附属医院郭卉教授领导的合作团队在Science Advances上发表了题为“Multicellular force coordination constructs microchannel networks for barrier-free metastasis across extracellular matrix”的研究成果，首次系统揭示了乳腺癌细胞并非“各自为战”，而是通过机械力驱动的“集体协作”，在ECM中主动构建起互联互通的“微通道高速公路网络”。该研究不仅颠覆了对肿瘤转移物理屏障突破机制的认知，更为未来靶向肿瘤转移的力学干预策略提供了全新的理论框架和潜在靶点。
编者按：在肿瘤转移的复杂进程中，癌细胞如何突破细胞外基质（ECM）的重重屏障，一直是生命科学与临床医学的重大谜题。传统观点将转移视为单个细胞“孤军奋战”的侵袭行为，却忽略了癌细胞群体间潜在的精密协作。2025年12月，中国医学科学院肿瘤徐兵河院士与西安交通大学生命科学与技术学院徐峰教授/林敏教授/靳国瑞教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授、西安交通大学第一附属医院郭卉教授领导的合作团队在Science Advances上发表了题为“Multicellular force coordination constructs microchannel networks for barrier-free metastasis across extracellular matrix”的研究成果，首次系统揭示了乳腺癌细胞并非“各自为战”，而是通过机械力驱动的“集体协作”，在ECM中主动构建起互联互通的“微通道高速公路网络”。该研究不仅颠覆了对肿瘤转移物理屏障突破机制的认知，更为未来靶向肿瘤转移的力学干预策略提供了全新的理论框架和潜在靶点。
Take Home Message
- 首次在三维培养模型和临床样本中全景式揭示了乳腺癌细胞构建的、富含节点与环路的互联微通道网络。
- 发现癌细胞通过牵引力重塑胶原纤维，形成连接相邻微通道的“力学桥”（Mechanical bridges），引导通道间交叉汇合，是网络构建的关键步骤。
- 证实“力学桥”能传输张力学信号，实现微通道间的长程机械通讯，协调群体细胞的定向迁移与网络组装。
- 鉴定出一类高表达整合素-RhoA/YAP信号通路和MMP14的“先锋细胞”（Leader cells）亚群，它们是感知力学桥信号、启动网络构建的主导者。
“高速公路”：乳腺癌转移的微通道网络
研究团队首先分析了60例人乳腺癌组织样本，发现从导管原位癌（DCIS）到浸润性导管癌（IDC）的进展中，胶原沉积和排列不断增加，形成了越来越多的微通道样侵袭束。在三维胶原凝胶模型中，高侵袭性的MDA-MB-231细胞能够构建出更长、更稳定的微通道。
然而，真正的突破在于对多个微通道集群的长期观察。当研究视野从单个通道扩展到多通道集群，并将观察时间延长至10天时，一幅前所未有的图景展现出来：最初孤立存在的微通道，会随着时间的推移逐渐相互连接，最终形成一个节点丰富、环路交错的复杂微通道网络（图1）。拓扑学分析显示，该网络的连接性、复杂性和冗余度均随时间显著增加。
图1.乳腺癌细胞在三维胶原中构建微通道网络的动态过程（第3、7、10天）。胶原（绿色），细胞膜（红色），细胞核（蓝色）。
功能上，这个网络如同为癌细胞铺设的“高速公路”。癌细胞在网络中的迁移效率大幅提升，其运动轨迹从短促蜿蜒转变为沿网络段的长期、定向奔跑。更重要的是，预先形成的微通道网络能显著促进癌细胞突破ECM屏障，在体内实验中导致更多的肺转移结节。这表明，微通道网络绝非简单的物理通道，而是一个能显著提升转移效率的功能性“基础设施”。
“力学桥”：细胞间机械通讯的物理媒介
那么，分散的微通道是如何“找到”彼此并连接成网的呢？研究团队发现，在侵袭性最强的MDA-MB-231细胞形成的相邻微通道之间，存在由粗大、平行排列的胶原纤维束构成的特殊结构——研究团队将其命名为“力学桥”（Mechanical bridges）；其他侵袭性较弱的细胞系则无法形成这种结构。
通过原子力显微镜（AFM）和牵引力显微镜（TFM）测量，团队证实这些力学桥的刚度显著高于周围基质，并且存在明显的张力学梯度。利用光学镊子进行直接测量，发现微通道边缘的拉伸力约为0.9 nN。当用AFM或光学镊子在远处模拟这种拉伸信号时，微通道内的癌细胞会向信号源定向迁移。这证明，力学桥不仅是物理连接，更是传递定向力学信号的“通讯电缆”，引导着两侧微通道内的细胞向中间汇合，最终实现通道的交叉连接。
图2.胶原“力学桥”连接两个微通道（上图），并引导细胞沿桥迁移、实现通道汇合（下图时间序列）。
“先锋细胞”：揭秘癌转移网络的构建者
那么，是谁在主导这场精密的“基建工程”？团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）对网络形成不同阶段的细胞进行了分析。结果显示，在培养第7天（网络形成中期），细胞异质性显著增加，并聚类为6个亚群。其中，Cluster 3亚群尤为突出。该群细胞高表达整合素β1（ITGB1）、RhoA通路下游效应分子（如FAK、ROCK1、YAP1）以及基质金属蛋白酶14（MMP14）。通路富集分析显示，该群细胞在黏着斑、ECM-受体相互作用、Hippo/YAP信号通路等方面高度活跃。拟时序分析和细胞间通讯分析均表明，Cluster 3亚群处于分化轨迹的末端，并具有最强的配体输出和细胞间相互作用强度，提示其是协调网络构建的“指挥中心”。
在体外和临床组织中对“先锋细胞（Leader cells）”进行验证发现，位于微通道前端的细胞（“先锋细胞”）比后面的“追随细胞”具有更高的线粒体活性、更大的细胞面积和更强的极性。更重要的是，这些“先锋细胞”的MMP14表达水平、活性YAP蛋白水平及其核质比均显著高于“追随细胞”。当对胶原凝胶施加外部拉伸以模拟力学桥环境时，微通道的延伸方向与拉伸方向平行，且“先锋细胞”标志分子的表达进一步上调。
功能实验证实了“先锋细胞”的核心作用。用药物激活RhoA信号后，标记的细胞总是占据延伸微通道的前沿位置。相反，同时敲低MMP14并抑制YAP信号（使用维替泊芬），则能最有效地破坏网络形成，仅留下短而孤立的通道。在体内转移模型中，这种联合干预能最大程度地减少肺转移灶。
计算模型验证：从细胞规则到网络涌现
为了从原理上理解细胞间力学相互作用如何驱动网络形成，团队建立了一个“无晶格智能体模型（Off-lattice agent-based model）”。在该计算模型中，每个细胞被简化为一个遵循局部作用规则的盘状粒子。模拟结果与实验数据高度吻合：增加模型中细胞间相互作用力（模拟增强的细胞牵引力），会导致模拟生成的微通道网络节点、连接点和分支数量增加，网络总长度变长，拓扑结构更复杂。当在模型中引入具有特定参数（代表高力学敏感性和MMP活性）的“先锋”智能体亚群时，网络能快速高效地组装；反之，则只能形成稀疏的通道。
总结与展望
这项研究从根本上更新了我们对肿瘤转移物理过程的理解：转移不再是癌细胞漫无目的“乱闯”，而是通过精密的机械力协调与通讯，主动改造环境，构建起一套高效的“微通道高速公路网络”系统（图3）。“力学桥”的发现，揭示了ECM不仅是屏障和道路，更是细胞间远程机械通讯的媒介。“先锋细胞”亚群的鉴定，则将复杂的网络构建行为锚定到特定的细胞分子表型上。
该研究结果具有深远的转化医学意义，提示未来抗转移治疗的新策略可能不仅限于靶向癌细胞本身，还可以靶向这一转移“基础设施”的构建过程。例如，开发破坏“力学桥”形成或阻断其力信号传递的药物，或联合靶向“先锋细胞”依赖的整合素-RhoA/YAP信号和MMP14，可能有效遏制肿瘤的网络依赖性转移（Network-dependent metastasis），为攻克癌症转移这一难题开辟全新的干预思路。
图3.微通道网络构建机制示意图。a.力学桥引导微通道交叉汇合。b.高表达整合素-RhoA/YAP信号和MMP14的“先锋细胞”启动并主导网络构建。
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▌参考文献：
Gao H，Cheng B，Jin G，et al.Multicellular force coordination constructs microchannel networks for barrier-free metastasis across extracellular matrix.Sci Adv.2025;11(51):eadz4291.doi:10.1126/sciadv.adz4291
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