编者按：靶向治疗和免疫治疗的飞速发展，已改变了肾癌等恶性肿瘤的治疗格局，在为患者提供更多治疗选择的同时，也增加了临床决策的复杂性。目前多根据IMDC预后风险分层确定晚期肾癌的一线治疗选择，包括单靶、靶免联合或双免治疗；后线治疗则需要根据一线治疗已用药物及其耐受性做出个体化方案。但目前后续治疗的最优方案选择仍存争议。近期，一篇文章分析了美国肾癌的序贯治疗策略，肿瘤瞭望-泌尿时讯特别总结整理，以飨读者。

 

 

1.在肾细胞癌（RCC）的治疗中，一线治疗进展后的方案常涉及VEGF或HIF-2α抑制剂的序贯使用。然而，鉴于这些药物间的相似性远大于差异，选择最合适的药物成为一大挑战。

 

2.对于一线治疗方案，若患者症状性疾病负担较重、以缩小肿瘤为主要目标，亦或担忧疾病进展可能引发内脏危象，VEGF抑制剂联合免疫疗法可能是一种合适的方案。而对于年轻患者、肿瘤具有肉瘤样特征，或是能够接受疾病存在一定进展可能性的患者，双免联合疗法则显得更为合适。

 

3.当患者接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗后出现疾病进展时，传统上会采用单药酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为后续治疗。研究显示，在疾病进展后继续使用免疫检查点抑制剂(IO)并不会带来额外的抗肿瘤效果，反而可能增加毒性反应。因此，如果患者在一线治疗中已经接受了IO/TKI联合治疗，那么后续治疗方案的选择应基于既往的治疗情况，并考虑毒性反应来指导决策。

 

 

ccRCC的一线治疗方案选择包括以下几种双药方案：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼以及帕博利珠单抗联合仑伐替尼。选择免疫疗法双药方案还是VEGF TKI联合免疫疗法，取决于多种因素，而医患共同决策至关重要。对于疾病负担较重、迫切希望缩小肿瘤或担心疾病进展会导致内脏危象的患者，通常可以选择VEGF/免疫疗法联合方案。对于年轻或可接受原发性疾病进展率较高的治疗方案的患者，通常可选择免疫/免疫联合方案。肉瘤样特征也是预测患者能否从伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗中获益的生物标志物。

 

初始双药方案的选择会影响后续治疗方案的选择。此时，治疗目标通常会发生变化（但并非总是如此），临床医生必须更加重视患者的生活质量。对于伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗后疾病进展的患者，以往的标准治疗方案是单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。两项重要的研究表明，疾病进展后继续使用免疫疗法并不能带来抗肿瘤获益，反而会增加毒性。CONTACT-03研究探讨了卡博替尼联合或不联合阿特珠单抗的疗效，而TiNivo-2研究探讨了替沃扎尼联合或不联合纳武利尤单抗的疗效。这两项研究的结果均为阴性。事实上，在TiNivo-2研究中，单药治疗组出现了改善的迹象，这可能是由于替沃扎尼的剂量为每日1.34 mg（用药21天，停药7天），而联合治疗组的剂量为0.89 mg。考虑到纳武利尤单抗联合用药可能导致高血压，因此联合治疗组的剂量会降低。

 

根据METEOR试验的数据（卡博替尼60 mg对比依维莫司10 mg，既往接受过TKI治疗；中位无进展生存期（mPFS）分别为7.4个月和3.9个月；HR 0.51），卡博替尼常被选为伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗后的首选单药治疗。CONTACT-03试验公布了更新数据，其mPFS为10.6个月。阿昔替尼在既往接受过TKI治疗后也显示出mPFS获益（mPFS分别为6.7个月和4.7个月；HR 0.67），可用于此治疗。Ti-Nivo-2试验在对照组中使用了替沃扎尼单药治疗；替沃扎尼组的平均mPFS为7.4个月，但在立即接受免疫治疗后出现疾病进展的患者中，mPFS高达9.2个月，与卡博替尼组相似。

 

如果患者一线接受了IO/TKI双药治疗，则后续治疗方案的选择可基于既往治疗史。有时，毒性反应可用于指导后续治疗。与卡博替尼和仑伐替尼相比，阿昔替尼和替沃扎尼是更具VEGF选择性的TKI。平均而言，它们在后续治疗中的停药率较低，且皮肤和胃肠道毒性可能更小。高血压是VEGF靶向TKI的主要不良反应之一。尽管需要指出的是，这些疗法之间的相似之处远大于差异，但目前尚无明确推荐的用药顺序。鉴于IO/TKI治疗后中位无进展生存期（mPFS）仅为3.9个月（荟萃分析数据），且客观缓解率通常低于20%（TITAN-RCC、FRACTION-RCC、HCRN GU16-260等研究），通常不会在IO/TKI治疗后常规使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗。如果患者在接受辅助帕博利珠单抗治疗期间出现疾病进展，则通常不宜继续进行免疫治疗。

 

如果患者关注的是缓解率和持续无进展生存期（PFS）与毒性之间的关系，该怎么办？在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布了LenCabo试验的数据。这项II期研究将接受过1/2线治疗（包括既往免疫治疗）的患者随机分配至卡博替尼60 mg/天组或仑伐替尼18 mg/天联合依维莫司5 mg/天组。仑伐替尼联合依维莫司组的mPFS为15.7个月，而卡博替尼组为10.2个月。两组的客观缓解率分别为52.6%和38.6%。尽管数据尚不成熟，但两组的总生存期并无差异，且3/4级不良事件发生率分别为67.5%和50%。

 

那么，哪种治疗顺序最合理呢？根据LenCabo数据，对于身体状况良好的二线治疗患者，如果其希望关注客观缓解率和中位无进展生存期，且之前未接受过帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗，则仑伐替尼联合依维莫司将是一个不错的选择。然而，由于毒性较高（且尚不清楚减量仑伐替尼与TKI单药治疗相比的疗效如何），对于大多数患者而言，TKI单药治疗仍是标准治疗方案。仑伐替尼和依维莫司也可用于三线治疗，但由于毒性较大，患者选择至关重要。

 

在三线治疗中，大多数患者将接受贝组替凡（一种HIF-2α抑制剂）或替沃扎尼治疗。贝组替凡是自免疫疗法以来，首个获批用于转移性肾细胞癌的具有全新作用机制的疗法。该药物的获批基于LITESPARK-005研究，该研究比较了每日120 mg贝组替凡和每日10 mg依维莫司的疗效。两组的mPFS均为5.6个月，但贝组替凡组的客观缓解率(ORR)更高（21.9%vs 3.5%），且18个月时的标志性PFS也更长（24.0%vs 8.3%）。尽管部分患者使用贝组替凡后疗效显著，但大多数患者可能并非如此。替沃扎尼在三线及以上治疗中也具有类似的疗效数据。TIVO-3研究比较了替沃扎尼与索拉非尼的疗效（mPFS分别为5.6个月和3.9个月；ORR分别为18%和8%）。两者均为合理的治疗选择，应根据毒性反应进行选择。贝组替凡会引起独特的副作用，包括贫血（≥3级：29%）和低氧血症（≥3级：10%），而替沃扎尼则会引起更典型的VEGF-TKI类药物副作用。值得注意的是，如果患者在接受一线免疫疗法/TKI联合治疗后病情进展，贝组替凡或替沃扎尼可作为二线治疗方案。

 

 

通常，nccRCC患者的治疗方法与透明细胞肾细胞癌类似。大多数患者会接受IO/TKI联合治疗——纳武利尤单抗联合卡博替尼或帕博利珠单抗联合仑伐替尼——这基于两项II期临床研究的结果。这两项研究的客观缓解率均接近50%。这两种联合方案在大多数亚型中都是合理的选择，但对于嗜铬细胞肾细胞癌患者，通常更倾向于选择帕博利珠单抗联合仑伐替尼，因为卡博替尼在该人群中的客观缓解率为0%（6例患者）。对于乳头状肾细胞癌，厄达替尼联合贝伐珠单抗可作为二线治疗方案，散发性乳头状肾细胞癌的客观缓解率为35%。然而，一些最令人振奋的数据来自遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌相关乳头状肾细胞癌（伴有富马酸水合酶突变）患者，其客观缓解率（ORR）为72%，mPFS为21.1个月，中位总生存期（OS）为44.6个月。对于这类伴有富马酸水合酶突变的特定患者群体，这应是首选的二线治疗方案。仑伐替尼联合依维莫司也是nccRCC患者的合理选择，尤其适用于嗜铬细胞组织学类型的患者。最后，值得注意的是，目前HIF抑制剂在nccRCC中尚无应用。

 

 

两项关键性研究预计很快将公布结果。LITESPARK-012是一项随机选择一线治疗ccRCC患者的研究，比较帕博利珠单抗联合仑伐替尼和贝组替凡、帕博利珠单抗/quavonlimab（抗CTLA-4抗体）联合仑伐替尼以及帕博利珠单抗联合仑伐替尼的疗效。LITESPARK-011是一项比较免疫肿瘤治疗后后续治疗中仑伐替尼联合贝组替凡与卡博替尼疗效的研究。新闻稿指出该研究结果积极，我们期待在2026年公布数据。PEAK-1是一项在类似情况下比较新型HIF抑制剂casdatifan联合卡博替尼与卡博替尼单药治疗的研究。所有这些试验都有助于将HIF抑制剂的应用提前到更早期的治疗阶段，从而可能获得更好的疗效。

 

此外，具有全新作用机制的新型疗法对于进一步推进该疾病的治疗至关重要。T细胞衔接器、CAR-T细胞、放射性配体、新型免疫疗法和新型降解剂等疗法都在进行相关试验，并有望改善患者的治疗效果。因此，考虑让这些患者参与临床试验至关重要，以便他们能够获得这些新的治疗选择。

 

Benjamin Garmezy教授

于2021年加入莎拉·坎农研究所（SCRI），担任泌尿生殖系统（GU）研究副主任。Benjamin Garmezy教授负责监督泌尿生殖系统癌症（包括前列腺癌、肾癌、膀胱癌和睾丸癌）的试验性治疗和标准治疗方案。他主要在位于田纳西州纳什维尔的SCRI肿瘤合作中心为患者提供诊疗服务。