GFR敏感突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者一旦靶向治疗失败，后续治疗选择极为有限。然而，广州医科大学附属第一医院何建行、梁文华教授及刘桑田医生近期发表的一例74岁女性患者的治疗经历为这一困境带来新希望——在多次EGFR-TKI耐药后，通过Pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合化疗，患者不仅实现显著肿瘤退缩，术后病理评估更显示完全缓解（pCR），未见存活肿瘤细胞！长期生存随访显示无进展生存时间（PFS）超40个月。本文详解该病例的治疗历程与肿瘤微环境特征，为临床提供重要启示。
导语：EGFR敏感突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者一旦靶向治疗失败，后续治疗选择极为有限。然而，广州医科大学附属第一医院何建行、梁文华教授及刘桑田医生近期发表的一例74岁女性患者的治疗经历为这一困境带来新希望——在多次EGFR-TKI耐药后，通过Pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合化疗，患者不仅实现显著肿瘤退缩，术后病理评估更显示完全缓解（pCR），未见存活肿瘤细胞！长期生存随访显示无进展生存时间（PFS）超40个月。本文详解该病例的治疗历程与肿瘤微环境特征，为临床提供重要启示。
一、病例速读
患者资料
74岁女性，无吸烟史，初诊为cT4N2M1a-IVA期EGFR L858R突变肺腺癌（伴肺内转移、胸膜及纵隔淋巴结受累）。
治疗经过
既往接受多线靶向治疗（一线：埃克替尼联合培美曲塞+奈达铂，PFS1:6.5个月，最佳疗效PR；二线：阿美替尼+安罗替尼序贯奥希替尼+贝伐珠单抗，PFS2：4.5个月，最佳疗效SD；），均出现疾病进展。（图1、图2）
图1.治疗时间轴
关键治疗转折
三代TKI耐药后启动免疫联合化疗方案：帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂，治疗2周期后评估疗效PR，4周期后行PET-CT检查示肿瘤代谢显著降低。随后该患者接受了“右肺上叶切除术”，术后病理显示肿瘤床95%为纤维化及炎症，5%为坏死组织，未见存活癌细胞，证实为病理完全缓解（pCR）。术后患者接受免疫维持治疗，随访40个月无复发。（图1、图2）
图2.靶病灶影像学疗效评估
红色箭头表示主要靶病灶，蓝色箭头表示次要靶病灶，黄色箭头表示转移淋巴结。A，EGFR-TKI治疗期间肿瘤影像学改变；B，免疫联合化疗期间肿瘤影像学改变；C，PET-CT评估免疫联合化疗前后肿瘤代谢水平。
二、机制揭秘
肿瘤微环境分析：通过多重免疫荧光技术对比免疫治疗前后肿瘤微环境（图3），发现以下关键特征：
1.肿瘤PD-L1表达：靶向治疗耐药后，肿瘤细胞PD-L1阳性率超50%，提示潜在免疫治疗响应可能。（图4C）
2.瘤内免疫细胞浸润：靶向治疗耐药后，肿瘤区域内显著富集PD-1+CD8+T细胞和PD-L1+巨噬细胞，提示存在功能被抑制的免疫微环境，该特征可能被PD-1/PD-L1抑制剂逆转。（图4D）
3.免疫联合化疗激活免疫反应：手术切除标本中，CD45+免疫细胞、CD8+T细胞及未成熟三级淋巴结构（TLS）显著增加，微环境转为免疫激活状态。（图3D-E）
图3.苏木精-伊红染色（HE）及多重免疫荧光（mIF）染色
A-C，靶向治疗耐药后肿瘤组织的HE与mIF染色；D-E，手术切除样本的HE与mIF染色。mIF标记物包括DAPI（蓝色）、pan-CK（白色）、PD-L1（绿色）、CD45（红色）、CD68（黄色）、CD8（亮蓝色）及PD-1（橙色）。
图4.靶向治疗耐药后肿瘤与基质区域的统计分析
A，肿瘤与基质区域的细胞组成；B，CD45+免疫细胞、CD8+T细胞及CD68+巨噬细胞在肿瘤与基质区域的密度；C，肿瘤细胞PD-L1表达水平；D，肿瘤与基质区域中PD-1+CD8+T细胞及PD-L1+CD68+巨噬细胞的比例。
三、临床启示与讨论
传统观点认为，携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）属于对免疫治疗反应较差的"冷肿瘤"。然而，本研究通过典型病例证实：在靶向治疗耐药后，特定亚组患者仍可能通过免疫联合治疗获得显著疗效。
我们前期研究发现，EGFR-TKI治疗后快速进展（即PFS＜10个月）的患者，其后续免疫治疗有效率显著提升。这一现象可能由三重机制共同驱动：1）免疫特征：快速耐药人群的肿瘤组织呈现更高PD-L1阳性率、更密集的CD8+T细胞浸润以及更高比例M1型巨噬细胞浸润；2）基因组特征：部分患者伴随较高肿瘤突变负荷（TMB，反映肿瘤新生抗原数量的指标），可能增强免疫系统识别能力；3）化疗协同效应：化疗药物通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡释放抗原，同时重塑微环境，为PD-1/PD-L1抑制剂创造更有利的作用条件。
本病例中，患者耐药后肿瘤组织呈现以下特征：肿瘤细胞PD-L1高表达（TPS≥50%）、瘤内富集大量PD-1+CD8+T细胞（处于激活状态的杀伤性免疫细胞）与PD-L1+巨噬细胞，这些特征可能与患者接受"化疗+免疫"联合方案后取得病理性完全缓解以及超过40个月的PFS密切相关。
四、未来展望
尽管免疫治疗在EGFR突变人群中的疗效仍需大规模研究加以验证，但这一成功案例为临床实践注入信心。如何精准筛选适应的患者、制定个体化的治疗方案是未来研究的重点和难点。
在后续的探索中，我们可以通过对EGFR-TKI耐药患者常规进行再活检，基于多维度检测（包括PD-L1、TILs、TMB等）绘制个体化免疫微环境图谱；开发整合临床特征（如TKI-PFS）与分子标志物的预测模型，筛选最可能从免疫治疗中获益的亚组；针对免疫微环境特征设计差异化联合方案（如化疗增敏、放疗增敏、双免疫检查点阻断等），突破现有疗效瓶颈。此外，TKI序贯免化治疗的组合方案也具有较大的前景。
病例原文：Liu，Sangtian et al.“Pathological complete response and long-term survival by pembrolizumab based immunochemotherapy in epidermal growth factor receptor mutated non-small cell lung cancer post-tyrosine kinase inhibitor failure:a case report and tumor microenvironment analysis.”Translational lung cancer research vol.14，3(2025):1032-1041.
参考文献：
[1]Dong ZY，Zhang JT，Liu SY，Su J，Zhang C，Xie Z，Zhou Q，Tu HY，Xu CR，Yan LX，Li YF，Zhong WZ，Wu YL.EGFR mutation correlates with uninflamed phenotype and weak immunogenicity，causing impaired response to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer.Oncoimmunology.2017 Jul 26;6(11):e1356145.doi:10.1080/2162402X.2017.1356145.PMID:29147605;PMCID:PMC5674946.
[2]Liu，Sangtian et al.“Patients With Short PFS to EGFR-TKIs Predicted Better Response to Subsequent Anti-PD-1/PD-L1 Based Immunotherapy in EGFR Common Mutation NSCLC.”Frontiers in oncology vol.11 639947.11 Mar.2021，doi:10.3389/fonc.2021.639947
[3]Azuma，K et al.“Association of PD-L1 overexpression with activating EGFR mutations in surgically resected nonsmall-cell lung cancer.”Annals of oncology:official journal of the European Society for Medical Oncology vol.25，10(2014):1935-1940.doi:10.1093/annonc/mdu242
[4]Yang，Ching-Yao et al.“Association between programmed death-ligand 1 expression，immune microenvironments，and clinical outcomes in epidermal growth factor receptor mutant lung adenocarcinoma patients treated with tyrosine kinase inhibitors.”European journal of cancer(Oxford，England:1990)vol.124(2020):110-122.doi:10.1016/j.ejca.2019.10.019
[5]Qiao，Meng et al.“Immune Checkpoint Inhibitors in EGFR-Mutated NSCLC:Dusk or Dawn?.”Journal of thoracic oncology:official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer vol.16，8(2021):1267-1288.doi:10.1016/j.jtho.2021.04.003
[6]Yoon，Byung Woo et al.“High PD-L1 Expression is Associated with Unfavorable Clinical Outcome in EGFR-Mutated Lung Adenocarcinomas Treated with Targeted Therapy.”OncoTargets and therapy vol.13 8273-8285.20 Aug.2020，doi:10.2147/OTT.S271011
声明：本研究获国家自然科学基金等支持，患者知情同意书已存档。本文仅供学术交流，具体治疗方案需结合患者实际情况。
（审校：梁文华教授）
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