近年来，EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局经历了深刻变革。随着靶向药物的迭代与临床研究的突破，治疗阵线已从晚期系统治疗全面前移，延伸至早期术后辅助及局部晚期巩固治疗，逐步实现对疾病全阶段的覆盖。以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI单药，已成为晚期一线治疗的标准选择。然而，在取得丰硕成果的同时，临床挑战也愈发凸显：联合疗法在提升疗效的同时也增加了毒性与管理复杂性；“好药先用”与序贯治疗的策略需审慎权衡；获得性耐药机制的异质性，仍是实现长期疾病控制的核心障碍；而在实现阶段全覆盖后，如何为不同分期患者制定个体化、精细化的全程管理策略，已成为临床亟待破解的关键命题。
近年来，EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局经历了深刻变革。随着靶向药物的迭代与临床研究的突破，治疗阵线已从晚期系统治疗全面前移，延伸至早期术后辅助及局部晚期巩固治疗，逐步实现对疾病全阶段的覆盖。以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI单药，已成为晚期一线治疗的标准选择。然而，在取得丰硕成果的同时，临床挑战也愈发凸显：联合疗法在提升疗效的同时也增加了毒性与管理复杂性；“好药先用”与序贯治疗的策略需审慎权衡；获得性耐药机制的异质性，仍是实现长期疾病控制的核心障碍；而在实现阶段全覆盖后，如何为不同分期患者制定个体化、精细化的全程管理策略，已成为临床亟待破解的关键命题。
2025年，EGFR突变NSCLC靶向治疗领域继续高歌猛进，精准诊疗的版图持续向纵深拓展。值此岁末年初之际，《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授，围绕治疗阶段拓展、用药策略优化、耐药机制应对及生物标志物应用等关键议题，结合年度最新研究进展与临床实践经验，深入解读当前挑战与未来方向，以期为临床决策提供科学参考。
专家简介
夏旸教授
浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科科室副主任
副主任医师，副教授，博士生导师
国家优青、全国优秀中青年呼吸医师
中国医师协会呼吸医师分会青委委员
中华医学会呼吸病分会介入呼吸病学组秘书
国际肺癌学会（IASLC）临床科学委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
浙江省医学会呼吸病分会委员
肿瘤瞭望：近年来，EGFR靶向治疗的应用已经从晚期系统治疗全面扩展到早期术后辅助及局部晚期巩固治疗，实现了治疗阶段全覆盖。请您结合临床实践和研究进展，谈一谈这一策略转变对于EGFR阳性的非小细胞肺癌的总体治疗目标和患者长期预后产生了哪些根本性影响？随着治疗阵线前移，当前面临的主要临床挑战是什么？未来的优化方向又有哪些？
夏旸教授：表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最重要的驱动基因之一。回顾其治疗发展，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用从晚期后线推进到一线，并从一代、二代迭代至三代，不断刷新疗效纪录。目前，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI单药治疗已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线标准方案。
更令人鼓舞的是，近年来我们在EGFR突变NSCLC的多个治疗阶段都取得了重要突破。例如，针对EGFR突变患者的术后辅助治疗、局部晚期同步放化疗后的EGFR-TKI巩固治疗等，这些进展正在持续改变临床实践。然而，EGFR靶向治疗至今仍未实现真正的“全覆盖”，我们仍缺失几块关键的“拼图”。
晚期治疗领域：
三代EGFR-TKI单药的中位无进展生存期（PFS）长期停留在约18-20个月的平台期。近年来，随着联合治疗策略的突破，这一局面得以改写。
FLAURA2研究作为全球首个探索三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗对比其单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期临床试验，取得了里程碑式成果。2025年世界肺癌大会（WCLC）公布的最终总生存期（OS）数据显示[1]，奥希替尼联合化疗组的中位OS达到47.5个月，较单药组延长近9.9个月（HR=0.77；95%CI：0.61~0.96；p=0.02），且36个月OS率分别为63%与51%，为将这一疾病向慢性病管理迈进奠定了坚实基础。
另一项关键研究MARIPOSA，评估了三代TKI兰泽替尼联合EGFR/c-MET双特异性抗体埃万妥单抗，对比奥希替尼单药一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC的疗效与安全性。其最终OS分析显示[2，3]，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位OS尚未达到，而奥希替尼组为36.7个月，联合治疗显著降低25%的死亡风险（HR=0.75，95%CI:0.61-0.92，P<0.005），预计OS获益超过1年。该优势在亚洲人群中也得到确认（HR=0.74；95%CI:0.56-0.97）[4]。
这两项重磅研究标志着EGFR突变晚期NSCLC一线治疗模式从“单药主导”向“联合增效”的重要范式转变。它们通过不同的作用机制，共同将患者生存期提升至新高度，为实现长期疾病控制提供了关键支撑。
新辅助治疗领域：
NeoADAURA研究作为针对EGFR突变可切除NSCLC新辅助治疗的里程碑式探索，评估了新辅助奥希替尼（单药或联合化疗）对比单纯化疗在II–IIIB期（AJCC第8版）可切除EGFR突变NSCLC患者中的疗效与安全性[5]。结果显示，在主要病理缓解率（MPR，指原发肿瘤残留活肿瘤细胞≤10%）方面，含奥希替尼的方案显著优于单纯化疗（奥希替尼±化疗组为26%/25%，化疗组仅为2%）。此外，在淋巴结降期方面，N2患者的降期率超过50%（化疗组仅为21%），手术完成率高于90%（数值上优于化疗或化疗联合免疫治疗历史数据的73%-83%），R0切除率也维持在90%以上。尽管目前EFS数据成熟度仅约15%，但含奥希替尼的方案已显示出明确的EFS获益趋势（HR=0.50–0.73）。
然而，该研究也提示当前策略的局限：新辅助奥希替尼联合化疗的病理完全缓解率仅为4%，单药组为9%，虽优于单纯化疗的0%，但总体pCR水平仍有限，提示以MPR为主要终点时EGFR-TKI单药并未完全达到理想预期；即便联合化疗，pCR率仍未能充分满足临床期待。因此，如何在新辅助阶段进一步优化EGFR靶向治疗策略，提升病理缓解深度，仍是未来需要重点探索的方向。
肿瘤瞭望：随着EGFR-TKI的迭代，患者生存期显著延长，部分患者有望实现长期带瘤生存。药物选择的丰富也引发了“序贯治疗”与“好药先用”这两种策略的争议。在您看来，这两种策略各自的临床价值和适用场景是什么？基于现有证据，应如何为患者制定科学合理的用药顺序？
夏旸教授：所谓“好药先用”与“序贯治疗”本质上是探讨在晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗中，应优先选择EGFR-TKI单药还是联合治疗策略。
正如前面提到的，FLAURA2和MARIPOSA等研究证实，联合策略（TKI+化疗或TKI+双抗）能显著延长PFS和OS。这背后的逻辑不仅是药物“更强”，更是基于对耐药机制的深入理解。我们近期在Nature Reviews Clinical Oncology（IF=82.2）上发表的综述，将此类联合策略归类为“预防或延缓耐药”[6]。
这两种代表性联合方案的生物学逻辑各有侧重：
MARIPOSA研究的核心在于“预先阻断旁路”。它通过EGFR/MET双特异性抗体，在耐药发生前即抑制最常见的旁路激活通路（如MET扩增），从而延缓耐药克隆的出现。
FLAURA2研究的逻辑则侧重于“清除耐药克隆”。其利用化疗清除那些在TKI压力下进入低代谢、休眠状态的“药物耐受持久细胞”（DTPs）。这类细胞是未来耐药复发的重要根源，提前清除它们能延长有效治疗的持续时间。
因此，“好药先用”或联合治疗并非简单的药物堆砌，而是建立在坚实生物学基础上的主动策略。目标是在耐药发生前进行干预，为患者争取更持久、更深度的治疗响应。除了上述方案，新兴的联合策略也在不断涌现。例如，EGFR×HER3双特异性抗体偶联药物（ADC）与EGFR-TKI的联合，在一线治疗中显示出极高的客观缓解率（ORR），这为克服耐药提供了新的武器。这些进展共同推动治疗模式从被动的“序贯应对耐药”，转向主动的“前期管理耐药”与后线“精准+泛人群”双轨并行的综合策略。
展望未来，我们的决策不应再局限于“先用”或“后用”的简单排序，而应聚焦于“如何根据个体患者的肿瘤生物学特征，最科学地预防或克服耐药”这一核心逻辑。这要求我们：
深化机制理解：不仅关注经典的基因突变耐药，还需认识像DTP细胞、肿瘤微环境重塑等非基因型耐药机制。
利用新型工具：积极应用循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测等技术，实现从“影像学进展”到“分子水平耐药”的早期预警，为干预提供更早的时间窗口。人工智能等工具有助于整合多维度信息，优化风险分层。
追求精准个体化：未来的方向是整合临床特征、分子谱（包括共突变）和动态监测数据，为患者量身定制“强化”或“降阶梯”的治疗策略，在追求长期生存的同时，平衡治疗强度与生活质量。
肿瘤瞭望：尽管治疗不断进步，获得性耐药仍是EGFR-TKI治疗中的核心挑战。请您结合临床实践与最新研究进展，谈一谈当前对于EGFR-TKI耐药患者的治疗策略如何？随着耐药图谱的逐步清晰，临床应对策略如何从传统化疗向更多生物标志物驱动的精准策略转变？这些策略在后线治疗中取得了哪些关键进展？
夏旸教授：应对EGFR-TKI耐药，主要有两大思路：一是“克服已发生的耐药”，二是“预防或延缓耐药的发生”。我们之前重点讨论了后者，现在聚焦于如何克服已经出现的继发性耐药。
目前，耐药机制主要可归纳为三类：第一，靶内耐药（on-target），如EGFR基因的二次突变（如C797S）或扩增；第二，旁路激活（off-target），如MET扩增、HER2扩增，或我们团队今年在JTO杂志上报道的获得性RTK融合等；第三，组织学转化，例如向小细胞肺癌或鳞状细胞癌转化。此外，肿瘤细胞进入休眠、低增殖状态（DTP）也被视为一种重要的适应性耐药机制。
基于上述机制，后线治疗也呈现出两大方向[6]：
第一，生物标志物驱动的精准打击：通过再次活检（组织或液体活检）明确具体的耐药机制，并给予针对性治疗。例如：
针对MET扩增，采用奥希替尼联合赛沃替尼或特泊替尼等MET抑制剂（如SACHI研究证实其优于化疗）。
针对罕见的RTK融合（如ALK、RET融合），可采用相应的TKI联合EGFR-TKI治疗。
针对HER2异常，新型抗体偶联药物（ADC）如德曲妥珠单抗显示出潜力。
第二，泛人群的有效策略：当未发现明确靶点或机制复杂时，新型ADC药物提供了强有力的“保底”选择。
靶向TROP2的ADC（如Dato-DXd、芦康沙妥珠单抗）在OptiTROP-Lung04等多项研究中显示出优于传统化疗的疗效。
靶向HER3的ADC（如HER3-DXd）也为广谱患者带来了新的希望。
此外，免疫联合化疗及抗血管生成治疗（如ORIENT-31、HARMONi研究）也为部分患者提供了选择。
对此，有患者或医生可能会问：既然有“all-comer”策略，是否还需要追求“精准”？我认为两者并不矛盾，而是互补关系。精准治疗是首选方向——只要通过检测发现了明确的靶点，就应优先选择相应的靶向组合。而当未发现明确驱动靶点时，“all-comer”策略则是重要的保底选择。两者共同构成了后线治疗的完整谱系，为患者提供了分层、序贯的治疗机会。
总之，应对EGFR-TKI耐药已进入一个综合、主动、精准的新时代。通过深入理解机制、合理运用“预防-克服”的全套策略、并借助新型工具进行全程管理，我们才能最终实现将晚期肺癌转化为慢性病的长期控制目标。
肿瘤瞭望：为实现更精细化的全程管理，基于液体活检（如ctDNA）的动态监测、分子残留病灶评估以及基于共突变的风险分层，正逐渐从研究走向临床。这些工具在早期发现耐药、指导辅助治疗时长、甄别强化治疗获益人群等方面展现出潜力。您如何看待这些新型生物标志物和技术在优化治疗决策、实现“升降阶梯”治疗中的当前价值与未来前景？
夏旸教授：以ctDNA为代表的液体活检及分子残留病灶（MRD）检测等新技术，在晚期和早期肺癌管理中均积累了颇具前景的证据。
大量研究显示，治疗过程中ctDNA的快速清除或持续阴性，与患者更好的预后显著相关。这为我们提供了一个动态评估疗效和预测结果的窗口。
那么，这些指标能否直接用于指导临床“升降阶梯”（即治疗强化或降级）呢？我认为目前尚未到达这一阶段。现有证据大多来自回顾性分析，证明了其预后关联性，但尚缺乏前瞻性研究证实其预测价值——即依据ctDNA结果调整治疗方案能否真正改善患者生存。
因此，在临床实践中，我们应积极关注并探索这些新型生物标志物，但不宜过度依赖。它们更像是重要的“参谋”，而非当前的“决策者”。我们的目标是让治疗“恰如其分”——既不过度，也要避免不足。未来，需要更多设计严谨的前瞻性临床试验来验证这些工具在指导个体化治疗中的价值，从而真正实现从“相关性”到“因果性”的跨越，让精准管理落地生根。
参考文献：
1.Planchard D，Jänne PA，Kobayashi K，et al.First-Line Osimertinib+Chemotherapy Versus Osimertinib Monotherapy in EGFRm Advanced NSCLC:FLAURA2 Final Overall Survival.2025 WCLC.PL02.06.
2.Yang JC，Lu S，Hayashi H，et al.Overall Survival with Amivantamab-Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J].N Engl J Med.2025 Oct 30;393(17):1681-1693.
3.Yang C，Kim Y，Lee S，Liu B，Ostapenko Y，Lu S，et al.Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line(1L)EGFR-mutant(EGFRm)advanced NSCLC:Final overall survival(OS)from the phase III MARIPOSA study.J Thorac Oncol.2025;20(3)，S6-S8.
4.Hayashi H，et al.Overall Survival for Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in Asian Participants With First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC:MARIPOSA Subgroup Analysis.ESMO Asia 2025 972O.
5.He，J.;Tsuboi，M.;Weder，W.;Chen，K.N.;Hochmair，M.J.;Shih，J.Y.;Lee，S.Y.;Lee，K.Y.;Nhung，N.V.;Saeteng，S.;et al.Neoadjuvant Osimertinib for Resectable EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer.J Clin Oncol 2025，43(26)，2875-2887.DOI:10.1200/jco-25-00883 From NLM.
6.Jing Z，Wanting X，Fei Z，Xiangyu Z，Mo Z，Da M，Lan Y，Yongchang Z，Junqiang F，Caicun Z，Wen L，Tony M，Xiuning L，Molly L，Yang X，et al.Navigating the Landscape of EGFR TKI Resistance in EGFR-mutant NSCLC—Mechanisms and Evolving Treatment Approaches[J]，Nature Reviews Clinical Oncology，2025:1-21.
京公网安备 11010502033352号