近年来，ALK融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局经历了革命性演进，ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的持续创新为其临床实践带来深远变革。随着多款ALK-TKI药物在我国相继获批，“三代同堂”的治疗局面为患者带来更多选择，同时也对临床决策提出更高要求，如何在众多药物中科学制定治疗策略，为患者争取最大生存获益，已成为当前ALK阳性NSCLC诊疗的核心议题。其中，第三代ALK-TKI洛拉替尼表现尤为突出，其一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的中位无进展生存期（mPFS）已突破60个月，为患者实现“长生存”乃至迈向“临床治愈”带来了切实希望。

 

《肿瘤瞭望》特别邀请安徽医科大学第一附属医院顾康生教授、三明市第一医院毛成晔教授、涡阳县人民医院付心好教授、梅河口市中心医院郭艳辉教授、天门市第一人民医院罗顺祥教授，围绕ALK阳性NSCLC个体化治疗策略优化、脑转移高效防控及“临床治愈”潜力挖掘等核心议题展开深度探讨，旨在为推动ALK阳性NSCLC精准治疗向“临床治愈”目标突破，探寻切实可行的路径。

 

毛成晔教授：大家好，我是来自三明市第一医院的毛成晔医生。目前国内已有8款ALK-TKI获批上市，形成“三代同堂”格局，不同药物在疗效、安全性及耐药谱上存在显著差异。首先，有请安徽医科大学第一附属医院顾康生教授结合不同ALK-TKI的药物特性及临床实践经验，谈谈如何为ALK阳性晚期NSCLC患者制定个体化的治疗策略？

 

顾康生教授：大家好，我是来自安徽医科大学第一附属医院的顾康生医生。目前ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）已成为ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗选择，目前国内已有8款ALK-TKI获批上市，且呈现“三代同堂”的局面^[1]。PROFILE 1014研究奠定了第一代ALK-TKI克唑替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗的基础。随后，第二代ALK-TKIs，包括阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼和恩沙替尼等，显著提高了ALK阳性NSCLC患者的临床疗效，但大多数患者的中位无进展生存期（mPFS）仍不足3年，且多数患者最终会出现耐药和疾病进展^[2]。

 

 

三代ALK-TKI洛拉替尼作为一种新型、强效ALK-TKI，其独特的大环环酰胺结构可竞争性结合ALK/ROS1激酶域的三磷酸腺苷结合口袋，阻断ALK依赖性信号通路，从而不可逆地抑制酪氨酸激酶活性，强效抑制肿瘤生长。

 

该结构赋予了洛拉替尼多方面的治疗优势：其紧凑的大环酰胺结构增强其与ALK激酶域的结合，提高了药物的疗效；抗ALK突变谱更广，可覆盖多种ALK激酶域耐药突变靶点，包括对第一代和第二代ALK-TKI耐药靶点；更值得一提的是，洛拉替尼的小分子大环酰胺结构分子量小，具有强亲脂性，使其穿透血脑屏障的能力更强，对脑转移病灶疗效显著^[3]。

 

CROWN研究最新5年随访数据显示，未接受疾病全身治疗的IIIb/IV期ALK融合阳性NSCLC患者接受三代ALK-TKI洛拉替尼治疗后，mPFS突破60个月，5年PFS率达到了60%^[4]，创下了晚期ALK阳性NSCLC乃至所有转移性实体瘤中单药靶向治疗的最长PFS纪录。

 

 

目前虽缺乏洛拉替尼与二代ALK-TKI一线治疗ALK阳性转移性NSCLC的头对头比较临床试验，但多项间接比较分析研究结果一致展现出其显著的临床优势。

 

2024年ISPOR EU公布了一项网络荟萃分析研究结果^[5]，该研究为了明确洛拉替尼与其他ALK-TKIs一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的相对疗效，对既往系统综述（SLR）和网络Meta分析（NMA）进行了更新分析。研究纳入了CROWN研究随访5年最新数据及11项对照研究结果，除阿来替尼和布格替尼外，本分析还涵盖了恩沙替尼、依奉阿克和伊鲁阿克等ALK-TKIs，主要分析指标为研究者评估（INV）的PFS，次要结局指标包括盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS、颅内（IC）疾病进展时间（TTP）等。同时，在有和无基线脑转移亚组中，分析了INV-PFS和IC-TTP疗效差异。

 

研究结果显示，从PFS数据来看，与阿来替尼600mg、布格替尼、恩沙替尼、依奉阿克和伊鲁阿克相比，洛拉替尼的INV-PFS显著更优（风险比（95%可信区间）分别为：0.49（0.32-0.75）、0.44（0.27-0.72）、0.42（0.25-0.70）、0.45（0.28-0.74）、0.48（0.29-0.78），并且在BICR-PFS、IC-TTP以及有/无基线脑转移患者亚组中结果均保持一致。在不良事件方面，洛拉替尼≥3级AE发生率虽较高，但因AE导致的剂量中断与阿来替尼相当，且数值上低于其他TKI，显示其安全性可控。由此可见，基于CROWN研究5年随访数据，一线使用洛拉替尼与其他二代ALK-TKIs相比，能显著降低患者进展或死亡风险，在PFS上展现出显著优势，且不良事件可控，现有网络Meta分析的全部证据一致支持洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线优选治疗方案。

 

此外，2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了一项基于匹配调整间接比较（MAIC）方法的研究成果^[6]，该研究对比了洛拉替尼与阿来替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中，对于意向治疗（ITT）人群、基线存在/不存在脑转移患者的PFS差异。研究结果显示，在ITT人群中，洛拉替尼较阿来替尼展现出更优的PFS获益，可降低45%的疾病进展或死亡风险（风险比（HR）：0.55，95%置信区间（CI）：0.34，0.88）。具体而言，与阿来替尼相比，洛拉替尼平均PFS在第4年和5.5年分别延长8.5个月和11.2个月，在第1至第5年的年PFS率亦显著提高。亚组分析结果显示，对于基线无脑转移人群，洛拉替尼较阿来替尼显示出显著的PFS获益（HR：0.51，95%CI：0.27，0.94），对于基线有脑转移人群，洛拉替尼同样显示出PFS获益趋势，但由于样本量较小未达到统计学显著性（HR：0.47，95%CI：0.19，1.20）。总体而言，无论患者基线是否存在脑转移，洛拉替尼相比阿来替尼均体现出更优的生存获益。

 

 

尽管ALK-TKI已成为晚期ALK阳性NSCLC患者的标准一线治疗选择，但面对诸多药物选择，如何排兵布阵为患者争取最大临床获益仍为ALK阳性NSCLC临床实践中的重要课题。

 

目前临床中，对于两种治疗策略“序贯治疗”与“好药先用”两种选择仍存争议，多项证据支持优先使用最有效的ALK-TKI能为患者带来更多获益^[7]。CROWN研究最新5年随访数据显示出洛拉替尼超长的PFS优势，mPFS已突破60个月^[4]，预估可延长至8-10年^[8]，生存获益显著超越了“1+2+3/1+3/2+3”等序贯治疗方案的整体生存期。进一步巩固了洛拉替尼作为ALK阳性NSCLC患者一线治疗方案优选的临床地位。值得注意的是，既往一线随机对照试验显示，至少40%的患者在一线治疗进展时因体能状态恶化或疾病快速进展而无法接受后续治疗^[7]，这意味着，若采用序贯治疗方案，将有近四成患者错失使用新一代高效药物的机会，直接影响后续治疗效果。

 

此外，前线接受一、二代药物的次数越多，出现多重耐药突变和复合突变的可能性越大，耐药机制更复杂，后续的治疗难度增大，而CROWN研究证实，洛拉替尼一线治疗进展时通过液体活检未发现新的单一耐药突变或复合突变，能有效减少侵袭性耐药机制的产生^[7]。而且，对于诊断时存在中枢神经系统（CNS）转移的患者，初始使用洛拉替尼可能延长IC-PFS；对于无颅内转移的患者，初始使用洛拉替尼可阻遏颅内转移的发生^[7]。

 

综上，为ALK阳性晚期NSCLC患者制定个体化治疗策略，需紧密结合患者基线特征，如脑转移状态、预后影响因素等，与药物核心特性，如疗效强度、血脑屏障穿透能力、耐药谱及安全性等进行综合考量。在“好药先用”理念指导下，优先选择新一代高效药物，规避序贯治疗中部分患者错失使用好药机会的局限、减少耐药风险，方可为患者提供可实现生存获益最大化的个体化治疗路径。

 

毛成晔教授：感谢顾教授。正如顾教授所分享的，ALK-TKI已成为ALK阳性NSCLC标准一线治疗选择。三代ALK-TKI洛拉替尼凭借独特大环酰胺结构实现强效抑瘤、广谱覆盖耐药突变，并以高亲脂性高效穿透血脑屏障，强效防控脑转移。CROWN研究5年数据显示其一线治疗mPFS突破60个月，5年无进展生存率达60%，创下了晚期ALK阳性NSCLC乃至实体瘤靶向治疗最长的PFS记录。此外，洛拉替尼的优势得到多项间接对比荟萃分析研究的进一步印证，2024年公布的一项NMA分析显示其疗效显著优于其他二代TKI，2025年ELCC公布的MAIC分析结果证实洛拉替尼较阿来替尼可降低45%的疾病进展风险。从临床策略看，一线使用洛拉替尼mPFS超过5年，远优于序贯治疗整体时间，进而规避序贯治疗中40%患者进展后因身体状况等原因无法接受下一步治疗而错失好药使用机会的问题；其减少复杂耐药突变特性可避免后续治疗困难的问题，这些综合优势进一步强化了洛拉替尼一线首选地位。

 

随着CROWN研究5年长期随访数据的公布，洛拉替尼打破了晚期NSCLC和所有转移性实体瘤单药靶向治疗最长PFS记录，实现了长生存、脑转移防控和治疗策略优化的三重突破。2025年ASCO公布的CROWN研究事后分析显示，洛拉替尼治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中，缓解深度（DepOR）与PFS呈正相关，缓解深度大于50%的患者更有望获得长期生存获益。接下来，有请涡阳县人民医院付心好教授解读下这项研究结果及其对临床治疗方案选择的指导意义？

 

付心好教授：大家好，我是来自涡阳县人民医院的付心好医生。的确，在精准靶向治疗时代，TKI靶向治疗极大地改善了NSCLC患者的生存。CROWN研究5年随访数据的公布，再次刷新了晚期NSCLC及所有转移性实体瘤中，单药靶向治疗的最长生存记录，为晚期ALK阳性NSCLC患者带来了“临床治愈”的曙光，也为肿瘤靶向治疗领域树立了新标杆。

 

在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了一项CROWN研究中洛拉替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的缓解深度（DepOR）与无进展生存期（PFS）之间关联的事后分析结果^[9]，为临床实践中精准筛选出最佳获益患者人群提供了极具价值的参考依据和全新的思路方向。

 

 

缓解深度指与基线相比肿瘤大小的最佳缩小百分比。本项研究对CROWN研究中142例可评估缓解深度的患者数据进行了事后分析，旨在评估缓解深度与人口统计学特征、基线肿瘤特征、PFS及肿瘤生物标志物之间的关联。研究根据患者接受洛拉替尼治疗后的缓解深度分为三组，分别为缓解深度在0%-50%，缓解深度＞50%-75%，以及缓解深度＞75%-100%。各缓解深度组之间的人口统计学特征和基线特征相似，但在缓解深度较高的组中，基线存在脑转移的患者比例更高。

 

 

结果显示，80%的患者靶病灶缓解深度均超过了50%，且缓解深度越高，PFS越长：0%-50%组mPFS为12.7个月，＞50%-75%和＞75%-100%组均为NE（未达到不可评价），5年PFS率分别为37%、62%和75%。可见，缓解深度大于50%的患者，有望从洛拉替尼治疗中得到长期获益，为临床通过早期疗效评估预测患者PFS提供了依据。此外，该研究还筛查了不同缓解深度组的ALK融合变体亚型的差异，结果显示，在不同缓解深度组中，ALK融合变体亚型未观察到明显差异。

 

 

综上，当前阶段的研究成果已明确揭示：缓解深度与PFS之间存在正相关性，缓解深度越高，患者的PFS越长；缓解深度大于50%的患者，有望从洛拉替尼治疗中有得到长期获益。

 

此外，这一相关发现不仅为临床疗效评估体系注入了新的核心维度，更推动临床医生在治疗效果研判中，将缓解深度置于更关键的位置，缓解深度这一指标不仅深化了对治疗应答本质的认知，也为精准预测患者PFS提供了可靠的量化依据。

 

以此为支点，临床实践得以在个体化治疗策略制定上实现更科学的决策，进而推动ALK阳性晚期NSCLC诊疗向更精准化、个体化模式迈进，最终让更多患者在精准诊疗中获得最优化的生存获益。

 

毛成晔教授：感谢付教授。CROWN研究5年数据为ALK阳性NSCLC治疗树立了新标杆。2025年ASCO公布其事后分析结果显示，洛拉替尼治疗患者中80%缓解深度超50%，且缓解深度越高PFS越长，明确二者正相关，为洛拉替尼精准疗效评估和个体化诊疗提供依据。

 

ALK阳性NSCLC患者具有较高的脑转移发生风险，如何预防新发脑转移病灶及控制现有脑转移仍是重大挑战。CROWN研究亚洲亚组数据显示，洛拉替尼治疗基线无脑转移患者，随访5年“零脑转移率”。有请梅河口市中心医院的郭艳辉教授结合临床实践及最新研究进展，谈谈洛拉替尼对脑转移防治的临床价值及对ALK阳性NSCLC的脑转移管理策略的影响？

 

郭艳辉教授：大家好，我是来自梅河口市中心医院的郭艳辉医生。大家都知道，脑转移已成为NSCLC患者治疗全程管理中的重大挑战，是NSCLC患者死亡及预后不良重要因素，传统治疗如放射治疗和外科手术临床获益有限，且常伴随认知功能障碍和生活质量下降。随着精准医学的发展，对于驱动基因阳性的NSCLC，靶向药物不断的更新迭代，穿透血脑屏障能力更强，控制和阻遏脑转移的能力更强，正在重塑肺癌脑转移的治疗格局^[10]。

 

 

ALK阳性NSCLC患者的脑转移发生率较高，初诊时达23.8%-43%，且治疗过程中约50%-74.5%的患者会出现脑转移^[2]，从确诊到脑转移的中位时间仅为88天^[10]。基线无脑转移患者接受二代ALK-TKI一线治疗，1年中枢神经系统（CNS）进展累计发生率为11%，之后逐年升高，5年脑转移累计发生率达到20%。在总人群中，基线脑转移患者的死亡风险是无脑转移患者的1.5倍（HR，1.46；95%CI，1.20-1.77），治疗过程中新发脑转移患者的死亡风险是无脑转移患者的2.6倍（HR，2.59；95%CI，1.98-3.38）^[11]。由此可见，阻遏脑转移已成为医患一线选择治疗方案时的重要考量因素之一^[12]。

 

 

CROWN研究显示，随访5年，基线无脑转移患者接受洛拉替尼一线治疗的mPFS仍未达到，5年PFS率达63%；在颅内控制上，洛拉替尼的中位至颅内进展时间（IC-TTP）未达到，5年无颅内进展率高达96%，5年脑转移累积发生率仅5%^[4]。在亚洲亚组中，CROWN研究结果与全球人群一致。IC-TTP未达到，5年无颅内进展率高达98%。基线无脑转移患者接受洛拉替尼治疗的mPFS未达到，5年PFS率达64%，5年脑转移累积发生率为0%，即随访5年亚洲亚组中基线无脑转移亚组未观察到颅内进展事件^[13]。真实世界研究中，基线无脑转移患者一线接受二代ALK-TKIs治疗的5年脑转移累积发生率为20%^[14]，显著高于洛拉替尼的5%。

 

综上，脑转移会显著增加ALK阳性晚期NSCLC患者的死亡风险，二代ALK-TKI治疗仍存在新发脑转移问题，而洛拉替尼在基线无脑转移患者中能有效阻遏新发脑转移，显著延长PFS，且颅内疗效优异，亚洲亚组结果与全球一致，为ALK阳性基线无脑转移NSCLC患者提供了更优的治疗选择。

 

 

目前临床实践中，由于驱动基因阳性NSCLC患者接受靶向药物治疗后可使脑转移的颅内控制和PFS得到显著提升，因此，此类患者脑转移的治疗应在多学科协作（MDT）与个体化治疗背景下，采用全身治疗必要时结合颅脑局部干预的策略。具体而言，对于无症状的脑转移患者可推迟针对颅内转移灶的放疗或手术，优先使用靶向治疗^[10]，靶向治疗耐药后，若仅颅内进展可继续原靶向药联合局部放疗^[10]。《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）》指出，对于ALK阳性NSCLC脑转移患者一线靶向治疗首选有长生存证据的ALK-TKI，如洛拉替尼（IB)等^[10]。

 

综上，脑转移作为ALK阳性NSCLC患者全程管理的关键挑战，其高发生率与不良预后长期困扰临床实践，而洛拉替尼凭借独特的小分子大环酰胺结构，突破血脑屏障的“天然壁垒”，为这一困境带来巨大转机，不仅强效控制既存脑转移灶，更以近乎“零新增”的卓越表现阻遏脑转移进展。相较传统治疗与二代ALK-TKI，其在颅内病灶控制与长期无进展生存上的绝对优势，重新定义了ALK阳性NSCLC脑转移的治疗标准，为患者打破脑转移困局、迈向长生存之路注入了核心动力，引领精准靶向治疗进入“颅内长控、全程获益”的新篇章。

 

毛成晔教授：感谢郭教授的分享，脑转移是ALK阳性NSCLC全程管理难题，发生率高且显著增加死亡风险，传统治疗获益有限。洛拉替尼凭借独特的小分子大环酰胺结构，能高效穿透血脑屏障。CROWN研究亚洲亚组显示，基线无脑转移患者经其治疗后，实现“零脑转移率”，未观察到颅内进展事件。与二代TKI相比，洛拉替尼在长生存和颅内疗效均展示较大优势。目前，洛拉替尼已获指南推荐为一线治疗首选，重新定义了ALK阳性NSCLC脑转移“颅内长控、全程获益”。

 

2024年ISPOR EU公布的研究显示，基于混合治愈模型预测，洛拉替尼一线治疗的中位PFS可达8-10年，引领ALK阳性NSCLC患者走向“临床治愈”。最后，有请天门市第一人民医院罗顺祥教授谈谈对该数据的看法？

 

罗顺祥教授：大家好，我是来自天门市第一人民医院的罗顺祥医生。“临床治愈”长期以来都是肺癌领域临床工作者不懈奋斗的核心目标。国内外正在积极探索肺癌慢病化管理，逐步推动其走向临床治愈。“临床治愈”的概念由ASCO首次提出，将肿瘤“治愈”定义为肿瘤患者治疗后无复发迹象，且生存时间至少5年^[15]。

 

 

随着ALK-TKI药物的快速发展与临床管理策略的持续优化，ALK阳性NSCLC患者的生存期得到显著延长，已逐渐进入“慢病化管理”模式，为临床治愈奠定基础。CROWN研究显示三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者PFS已突破60个月，再度刷新患者长生存记录的同时，标志着ALK阳性NSCLC正式迈入“临床治愈”的临界点。

 

 

2024年ISPOR EU公布的一项研究，研究者基于CROWN研究的5年随访数据，采用不同模型对洛拉替尼一线治疗的PFS进行了预测^[8]，结果显示，不同模型的PFS预测结果均提示其预估mPFS可达8-10年。其中，混合治愈模型被认为最符合观察数据，结合中国人群的分析结果，mPFS可达10年，且30年PFS率为15%。对此，Sai-Hong Ignatius Ou教授也公开预测：“基于5年随访数据中PFS曲线呈现的平台期特征，洛拉替尼的mPFS有望达到10年，这将重新定义晚期肺癌的治疗目标。”

 

该研究采用多种预测模型从不同维度均充分验证了洛拉替尼一线治疗长生存潜力，PFS有望从保守的5年生存逐渐向10年乃至更长时间迈进，进而推动ALK阳性NSCLC诊疗从“慢病管理”向“潜在治愈”的范式转变。

 

毛成晔教授：感谢罗教授，洛拉替尼为ALK阳性NSCLC临床实践带来创新突破，推动领域完成从“慢性病管理”到“潜在治愈”的范式转变。其CROWN研究中PFS突破60个月的坚实数据及混合治愈模型预测的8-10年mPFS的生存潜力，不仅让“超5博10”的生存愿景有了坚实支撑，更成为这一范式转变的关键佐证。在此基础上，洛拉替尼重新定义了晚期ALK阳性NSCLC的治疗目标，过往对5年生存的保守追求被打破，正式迈向以10年乃至更长期生存为核心的新目标，推动晚期ALK阳性NSCLC走向临床治愈。

 

 

在ALK阳性NSCLC“三代同堂”的治疗格局中，第三代ALK-TKI洛拉替尼凭借其独特的大环酰胺结构，展现出了强效抑瘤、广谱覆盖耐药突变以及高效穿透血脑屏障的三重优势。CROWN研究5年随访数据显示，洛拉替尼一线治疗mPFS突破60个月，5年PFS率达60%，创实体瘤靶向治疗最长纪录。间接比较研究证实其显著降低疾病进展风险，为“好药先用”的临床策略提供了循证依据。2025年ASCO事后分析表明，约80%患者缓解深度超50%，且深度与PFS正相关，深度缓解者5年PFS率可达75%，这一发现更为精准筛选优势人群提供了重要量化依据。

 

针对脑转移防控，洛拉替尼表现卓越。CROWN研究亚洲亚组基线无脑转移患者5年脑转移发生率为0%，全球人群5年无颅内进展率达96%，显著优于二代TKI，已被国内外多个指南推荐为一线治疗首选。混合治愈模型预测其mPFS可达8-10年，推动治疗目标从“慢病管理”迈向“临床治愈”。洛拉替尼不仅显著延长生存，更引领了治疗理念的根本转变，为晚期患者带来前所未有的生存希望。

 

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