ASCO基于近期发表的3项研究结果，发布了关于IV期无驱动基因改变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗动态指南的新更新。[1]此次更新（自2025年2月上一版本以来的首次更新）包含了对免疫治疗选项以及其他药物（如伊沃西单抗和普那布林）的讨论。[2]同时，也发布了针对伴有驱动基因阳性NSCLC的动态指南更新。[3]
本文核心要点
- 美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了关于IV期无驱动基因改变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗动态指南的新更新。
- 此次更新基于近期发表的3项III期研究结果：NIPPON、HARMONi-2和DUBLIN-3。
- 更新内容还包括对免疫治疗选项（如伊沃西单抗[ivonescimab]）以及其他药物（如普那布林[plinabulin]）的讨论。
ASCO基于近期发表的3项研究结果，发布了关于IV期无驱动基因改变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗动态指南的新更新。[1]此次更新（自2025年2月上一版本以来的首次更新）包含了对免疫治疗选项以及其他药物（如伊沃西单抗和普那布林）的讨论。[2]同时，也发布了针对伴有驱动基因阳性NSCLC的动态指南更新。[3]
“尽管我们最近看到了所有进展，但我们仍然缺乏将当前治疗方案相互比较的可靠数据，因为它们在注册研究中通常都是与单独化疗进行比较，”俄亥俄州立大学的Dwight H.Owen（指南专家小组联席主席）表示。NIPPON试验现在首次提供了这样的比较。[4]
帕博利珠单抗vs纳武利尤单抗/伊匹木单抗
NIPPON是一项在日本开展的随机、开放标签III期研究。[4]该研究共纳入295名不适合根治性治疗的III期或IV期NSCLC患者，随机分配接受铂类双药化疗联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）或纳武利尤单抗（nivolumab）+伊匹木单抗（ipilimumab）。由于纳武利尤单抗/伊匹木单抗组治疗相关死亡人数过高（148名患者中有11名[7%]，而帕博利珠单抗组144名患者中有3名[2%]），该试验提前停止招募。
中位随访15.3个月后，帕博利珠单抗组的中位总生存期（OS）为20.5个月，纳武利尤单抗/伊匹木单抗组为23.7个月，差异无统计学意义（P=0.46）。两组的中位无进展生存期（PFS）分别为7.4个月和6.0个月，客观缓解率（ORR）分别为65%和55%。
“在该试验中，在PD-L1表达为0%或鳞状组织学患者的亚组分析中，未观察到双免疫治疗的额外获益，并且我们看到治疗相关死亡风险增加，”加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的Lyudmila Bazhenova（与Dr.Owen共同担任专家小组联席主席）表示。“NIPPON试验的结果应谨慎解读，因为其是在单一国家医疗环境下进行的。”
ASCO动态指南建议，在此背景下，临床医生可考虑提供纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的铂类化疗方案。
HARMONi-2研究未导致指南变更
专家小组还审查了HARMONi-2试验的结果，这是一项在中国开展的随机、双盲III期研究。[5]该研究在总共398名PD-L1阳性（>1%）、EGFR/ALK阴性的转移性或晚期NSCLC患者中，比较了抗PD-1和VEGF双特异性抗体伊沃西单抗（ivonescimab）与帕博利珠单抗的疗效。
HARMONi-2研究达到了主要终点，伊沃西单抗组的中位PFS为11.1个月，而帕博利珠单抗组为5.8个月（HR=0.51，95%CI:0.38-0.69]；P<0.0001）。尽管专家小组指出结果令人鼓舞，但基于现有证据，尚未推荐使用伊沃西单抗。
“我们正在等待伊沃西单抗在全球患者队列中的更多研究数据，更重要的是，需要了解PFS的改善是否也能转化为OS获益，以帮助确定哪些患者可能特别受益于伊沃西单抗，”Dr.Owen说。在HARMONi-2试验中，伊沃西单抗组的3级及以上治疗相关不良事件发生率也更高（29%vs帕博利珠单抗组的16%）。
DUBLIN-3研究与普那布林
最后，专家小组审查了DUBLIN-3试验的结果，这是一项单盲、随机III期研究，比较了多西他赛联合微管蛋白结合剂普那布林（plinabulin）与多西他赛联合安慰剂。[6]该研究共纳入559名铂类双药化疗后疾病进展的EGFR野生型NSCLC患者。
普那布林组的中位OS为10.5个月，而安慰剂组为9.4个月（HR=0.82，95%CI:0.68-0.99）。重要的是，该研究人群中仅有20%的患者既往接受过免疫治疗（而目前免疫治疗是标准治疗）；在接受过免疫治疗的患者中，普那布林并未显示出OS的统计学显著改善。
“指南委员会认为，即使最终指南推荐未改变，也应彻底讨论任何显示OS差异的研究，”Dr.Owen表示。指南建议，在铂类化疗后的二线治疗中，临床医生可提供多西他赛±雷莫西尤单抗（ramucirumab）。Dr.Bazhenova补充说：“该研究结果不能推广到所有的二线人群，因为当前所有患者都是在免疫治疗进展后进入二线的。接受普那布林的患者中性粒细胞减少症发生率较低，但总体上严重治疗期间出现不良事件（TEAE）发生率更高。”
“我们才刚刚开始看到将新治疗方案与标准免疫检查点抑制剂为基础方案（自2017年以来一直使用）进行比较的研究，”Dr.Owen说。“我们期待在这一领域看到持续进展，以帮助我们更好地与患者讨论如何选择一线治疗方案。”
参考文献
1.Owen DH，Halmos B，Puri S，et al.Therapy for stage IV non-small cell lung cancer without driver alterations:ASCO living guideline，version 2025.1.J Clin Oncol.Published online July 17，2025.
2.Leighl NB，Ismaila N，Drum G，et al.Therapy for stage IV non-small cell lung cancer without driver alterations:ASCO living guideline，version 2024.3.J Clin Oncol.2025;43(10):e17-e30.
3.Reuss J，Kuruvilla S，Ismaila N，et al.Therapy for stage IV non-small cell lung cancer with driver alterations:ASCO living guideline，version 2025.1.J Clin Oncol.Published online July 17，2025.
4.Shiraishi Y，Nomura S，Sugawara S，et al.Comparison of platinum combination chemotherapy plus pembrolizumab versus platinum combination chemotherapy plus nivolumab–ipilimumab for treatment-naive advanced non-small-cell lung cancer in Japan(JCOG2007):an open-label，multicentre，randomised，phase 3 trial.Lancet Resp Med.2024;12(11):877-887.
5.Xiong A，Wang L，Chen J，et al.Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer(HARMONi-2):a randomised，double-blind，phase 3 study in China.Lancet.2025;405(10481):839-849.
6.Han B，Feinstein T，Shi Y，et al.Plinabulin plus docetaxel versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based regimen(DUBLIN-3):a phase 3，international，multicentre，single-blind，parallel group，randomised controlled trial.Lancet Resp Med.2024;12(10):775-786.
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