CDK4/6抑制剂开启了HR+/HER2-乳腺癌的靶向内分泌治疗时代，但初代CDK4/6抑制剂在疗效、安全性方面仍有可提升的空间。近年来，随着对CDK4、CDK6等靶点抑制的精准性提升，此类药物有望迎来疗效和安全性的跃升。库莫西利作为全球首款获批的CDK2/4/6抑制剂，不仅展现了国产原研药物的实力，更有望为HR+/HER2-乳腺癌破解耐药、提升疗效和降低不良反应提供新的治疗选择。在近日举行的“南北汇：第八届乳腺肿瘤论坛”上，《肿瘤瞭望》有幸邀请北京大学肿瘤医院李惠平教授分享CDK2/4/6抑制剂的研究进展和临床意义。
编者按：CDK4/6抑制剂开启了HR+/HER2-乳腺癌的靶向内分泌治疗时代，但初代CDK4/6抑制剂在疗效、安全性方面仍有可提升的空间。近年来，随着对CDK4、CDK6等靶点抑制的精准性提升，此类药物有望迎来疗效和安全性的跃升。库莫西利作为全球首款获批的CDK2/4/6抑制剂，不仅展现了国产原研药物的实力，更有望为HR+/HER2-乳腺癌破解耐药、提升疗效和降低不良反应提供新的治疗选择。在近日举行的“南北汇：第八届乳腺肿瘤论坛”上，《肿瘤瞭望》有幸邀请北京大学肿瘤医院李惠平教授分享CDK2/4/6抑制剂的研究进展和临床意义。
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《肿瘤瞭望》：作为乳腺癌诊疗领域的资深专家，可否请您结合HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊疗现状与相关临床研究数据谈一谈，全新机制的CDK2/4/6抑制剂的出现，对于应对当前的治疗格局具有怎样的战略意义？
李惠平教授：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是标准方案。在临床实践过程中，这种联合方案为多数HR+/HER2-晚期患者带来了显著的临床获益，一线治疗的中位PFS可超过30个月，但仍有部分患者出现进展；除了耐药问题以外，CDK4/6抑制剂的骨髓抑制、腹泻等不良反应也亟待解决。因此，开发全新机制的治疗药物以优化现有治疗策略具有重要临床价值。
近年来，库莫西利的出现为临床提供了全新选择。作为全球首个CDK2/4/6抑制剂，库莫西利可显著增强CDK2/4抑制活性，有望延缓CDK4/6抑制剂耐药并降低骨髓抑制风险。
CDK2/4/6抑制剂获批临床实践，能够突破耐药瓶颈，延长患者生存：III期CULMINATE-1研究证实了库莫西利在既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。研究结果显示，库莫西利联合氟维司群组经研究者评估的mPFS达16.62个月，疾病进展或死亡风险降低64%（HR=0.36，P＜0.0001），兼具统计学与临床意义，有力突破了耐药瓶颈，延长了患者的生存时间。亚组分析进一步揭示，即使在PR阴性、内脏转移、肝转移、内分泌不敏感、HER2低表达等传统预后较差的人群中，mPFS结果仍然具有显著性，提示库莫西利能够为多种难治人群带来获益。
基于CULMINATE-1研究的积极结果，2025年12月2日，中国NMPA正式批准库莫西利胶囊上市，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，为更多患者带来了治疗希望。
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《肿瘤瞭望》：如您前述，CDK2/4/6能够带来很好的临床疗效。能否请您详细介绍，CDK2/4/6是如何通过其三重抑制机制实现临床疗效的跃升？
李惠平教授：库莫西利能够全面抑制细胞周期关键通路，具体而言：CDK4/6是细胞周期G1期启动的关键激酶，而CDK2在G1到S期转换中起到最终确认的作用。库莫西利能够同时抑制CDK2、CDK4、CDK6，阻断细胞周期的多个关键节点，有效克服传统药物的耐药问题。
再者，库莫西利能够差异化选择性抑制：其对CDK4的高选择性抑制，确保了对乳腺癌细胞G1期的强效阻滞，维持药物的抗肿瘤活性；而对CDK6的低选择性抑制，能够显著降低骨髓抑制副作用，提高患者的耐受性和依从性。
此外，库莫西利的结构优化能够增强靶向性：库莫西利的异丙基吲哚母核可与CDK2的铰链区形成双氢键，稳定发挥CDK2抑制作用，这是传统CDK4/6抑制剂所不具备的独特优势。这种机制不仅解决了传统药物的耐药瓶颈，还通过优化安全性，为HR+/HER2-乳腺癌患者提供了更持久、更安全的治疗选择，尤其适用于内脏转移、肝转移等高危亚组。
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《肿瘤瞭望》：安全性是保障患者长期治疗依从性的关键要素。鉴于传统CDK4/6抑制剂在临床应用中存在骨髓抑制等不容忽视的不良反应，库莫西利作为全球首款CDK2/4/6抑制剂，相较于传统药物，它在临床实际应用过程中的安全性表现究竟如何？
李惠平教授：首先，经过药物机制优化的库莫西利，骨髓抑制风险得到显著降低。传统CDK4/6抑制剂血液毒性较强，常导致中性粒细胞减少等不良反应。库莫西利通过较低地抑制CDK6，降低对骨髓造血干细胞的影响。CULMINATE-1研究数据显示，≥3级中性粒细胞减少发生率仅为24.74%，显著减少因骨髓抑制导致的治疗中断风险，提高患者治疗依从性。
此外，其他不良反应也基本可控。传统CDK4/6i类药物也可存在腹泻、肝功能损伤等消化系统不良事件。库莫西利联合治疗的胃肠道及肝功能不良事件多为1-2级，3级以上腹泻发生率仅为7.22%，肝功能异常发生率较低，临床管理难度低，有助于提高患者的治疗依从性。
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《肿瘤瞭望》：目前，库莫西利的二线适应症已成功获批，其一线适应症的上市申请也已获得国家药品监督管理局（NMPA）的受理。在您看来，该药物在未来临床推广应用进程中，还可能面临哪些机遇与挑战？
李惠平教授：展望未来，首先，库莫西利一线治疗获批的潜力巨大：目前，库莫西利联合氟维司群的一线治疗的CULMINATE-2试验已呈现出积极结果，在2025年ESMO大会已有披露，有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线优选方案。再者，在辅助治疗方面，当下针对HR+/HER2-乳腺癌的辅助治疗的CULMINATE-3已启动入组，期待研究结果的亮相，库莫西利有望成为首个获批用于早期乳腺癌的CDK2/4/6抑制剂，改变术后辅助治疗格局。
与此同时，临床实践也存在一些挑战，首先是联合用药数据有待补充：虽然库莫西利表现出良好的疗效和安全性，但联合用药（如化疗、免疫治疗）可能增加不良反应风险，需进一步评估联合方案的疗效和安全性，优化剂量和用药方案。还需建立多学科协作团队，为患者提供个体化联合治疗方案。其次是医保覆盖与可及性有待改善，但库莫西利已纳入医保谈判目录，降低了患者使用的经济负担。未来全国进一步落地，有望确保患者能够及时获得合适的治疗药物。
总之，库莫西利有望成为HR+/HER2-乳腺癌治疗的重要选择，从二线挽救治疗向一线、辅助治疗扩展，实现全病程管理。同时，库莫西利的成功上市，更标志着中国在乳腺癌治疗领域的创新能力提升，为国产创新药在全球市场中赢得一席之地。
李惠平教授
北京大学肿瘤医院
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
主任医师，教授，博士生导师，医学博士
美国德克萨斯大学M.D.Anderson学习2年
中国女医师协会乳腺专业委员会主任委员
中华医学会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员
中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人
Associate Editor of“Breast Cancer Research and Treatment”
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