随着抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌治疗中的广泛应用，临床已逐步进入“后ADC时代”，耐药问题日益成为制约疗效进一步提升的关键挑战。如何深入理解ADC药物的复杂耐药机制，并在多款ADC药物可及的背景下优化后线治疗策略，成为当前肿瘤医生关注的核心议题。本期《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀解放军总医院第五医学中心张少华教授，围绕HER2阳性乳腺癌ADC类药物的耐药机制、克服耐药的策略选择，以及不同ADC药物的临床应用与序贯治疗展开深度对话，分享前沿见解与实战经验。
编者按：随着抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌治疗中的广泛应用，临床已逐步进入“后ADC时代”，耐药问题日益成为制约疗效进一步提升的关键挑战。如何深入理解ADC药物的复杂耐药机制，并在多款ADC药物可及的背景下优化后线治疗策略，成为当前肿瘤医生关注的核心议题。本期《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀解放军总医院第五医学中心张少华教授，围绕HER2阳性乳腺癌ADC类药物的耐药机制、克服耐药的策略选择，以及不同ADC药物的临床应用与序贯治疗展开深度对话，分享前沿见解与实战经验。
邵彬教授：大家好，这里是肿瘤瞭望《乳事大咖说》专栏。本专栏主要聚焦于临床的热点与痛点，实时更新循证医学证据，同步全球视野，为临床寻找最优的解决路径。本期我们非常荣幸邀请到解放军总医院第五医学中心的张少华教授。张少华教授是业内知名的肿瘤学专家，我们将共同探讨ADC类药物的耐药机制特点以及克服耐药的核心策略。
ADC类药物在实体瘤包括乳腺癌中的应用日益广泛。从早期的T-DM1，到如今的T-DXd、RC48，以及即将获批适应证的A1811等，这些以HER2为靶点或TROP-2为靶点的ADC药物已在临床中得到广泛应用，具有良好的可及性。针对这些不同ADC药物，其作用机制具有明确特点——既包含特异性靶点，也负载毒性药物，并通过连接子实现精准的分子靶向作用。基于此，我们希望与张教授深入探讨：ADC药物在临床应用中，其耐药机制具有哪些特点？
张少华教授：感谢邵彬教授的邀请。今天对话的主题是抗体药物偶联物，这是近年来备受关注的一类药物。从传统的小分子化药，到单克隆抗体，再到如今的抗体药物偶联物，其核心结构已为我们所熟知，主要包括三个部分：特异性单克隆抗体、连接子以及细胞毒性载荷。在药物发挥作用的过程中，涉及多个关键环节，包括细胞膜的内吞作用、连接子的特性，以及定点偶联与非定点偶联的区别——其中定点偶联是未来的发展趋势。
随着ADC药物种类不断增加，我们实际上已逐步进入“后ADC时代”，耐药问题随之凸显。耐药机制较为复杂。首先，目前ADC药物主要集中于6个靶点，占全部ADC药物的一半左右，包括TROP-2、HER2、B7H3、HER3、Claudin和Nectin-4等。
从耐药机制来看，可从多个层面进行分析。其一，抗原层面的改变。ADC药物需与肿瘤细胞表面靶点结合，若抗原结合出现问题，如靶点下调、结合位点突变或屏蔽，以及通过选择性酶切消除结合位点，均可导致药物失效。
其二，胞内转运与溶酶体降解异常。ADC发挥作用依赖于细胞膜的内吞作用及随后的溶酶体降解过程。许多连接子的功能与溶酶体降解密切相关，若该过程活性降低或酸化减少，均可导致耐药。
其三，有效负荷相关问题。无论是MMAE这类抗有丝分裂药物，还是拓扑异构酶抑制剂，有效负荷功能的异常均可导致耐药，包括有效载荷转移至细胞质的异常、细胞毒作用异常（如Cyclin B1诱导缺陷），以及有效载荷靶点突变等。
其四，细胞信号转导通路的激活。无论是抗体本身还是ADC发挥作用，均与细胞信号转导通路密切相关，如PTEN、BCL-2及STAT3等的活化均可影响药物疗效。
基于上述耐药机制，临床可采取相应的应对策略。若问题源于靶点，可考虑更换靶点。例如，抗HER2的ADC耐药后，若确认为HER2表达异常，可考虑换用TROP-2等其他靶点的ADC。若问题源于有效负荷，则可在更换靶点的同时保留有效负荷，或反之。此外，随着双抗ADC及双载荷ADC的发展，药物设计层面也在不断优化。同时，联合治疗策略亦值得关注，ADC可与免疫治疗、抗血管生成药物、帕妥珠单抗或内分泌治疗等联合应用，已在乳腺癌领域有所探索。
总体而言，通过联合治疗、更换靶点及更换有效负荷等策略，可在一定程度上克服耐药。然而，上述策略目前仍主要停留在理论层面，临床实践中如何准确判断每位患者的具体耐药机制，仍是亟待解决的关键问题。
邵彬教授：感谢张教授的深入分享。由此可见，ADC药物的三个组成部分——靶点、载荷及连接子——任一环节出现问题，均可能导致耐药。在耐药发生后，如何根据不同机制选择后续治疗方案，目前仍是临床难题。但随着临床证据不断积累，我们正在逐步探索更有效的序贯治疗路径，包括更换不同ADC、采用其他治疗方式或针对不同靶点进行联合治疗。张教授刚才也提到，通过抗血管生成等通路的联合，有望为耐药患者提供更有效的治疗选择。
值得关注的是，随着ADC药物广泛应用，进展后换用另一种ADC的临床实践日益增多。以RC48为例，尽管与T-DXd靶点相同，但其载荷机制不同，且在HER2阳性肝转移患者中显示出良好疗效。请张教授结合临床经验，分享在ADC耐药后选择治疗策略时需重点关注的因素，并结合案例进行说明。
张少华教授：ADC药物与小分子化药存在显著差异。单抗本身分子量巨大，约为小分子化药的百倍。分子结构越复杂，药学技术要求越高。形象而言，若将小分子化药比作自行车，单克隆抗体则相当于航母，而ADC的复杂性甚至超过航母。
从微观结构来看，连接子技术及有效负荷均至关重要。以DAR值为例，理论上较高的DAR值意味着每个单抗携带更多毒素，疗效可能更强。但需综合考虑，有效负荷增多是否影响抗体构象稳定性和药代动力学特征。若不影响，则攻击性增强；若影响药物体内分布或半衰期，则可能抵消疗效优势。因此，DAR值需综合评估。
此外，DAR值常出现小数，如7.6，反映生产工艺的不均一性。理想状态下，每个单抗携带8个有效负荷，但实际产品中可能存在携带6个或7个的分子，平均值遂呈小数。这种不均一性对生产工艺和药代动力学均有更高要求。ADC在体内的代谢过程复杂，涉及完整抗体、游离有效负荷及连接子-有效负荷复合物等多种形式，其药代动力学特征差异显著。临床医生需关注不同ADC药物的给药方案差异，如TROP-2靶向ADC中，存在每18天、每两周或每三周等不同方案。
关于旁观者效应，该概念被视为第三代ADC的特征之一，指药物除杀伤靶点阳性细胞外，对邻近阴性细胞亦有间接杀伤作用。然而，T-DXd在HER2高表达、低表达乃至超低表达人群中均显示疗效，若阴性人群亦有效，则其作用机制已接近传统细胞毒性药物。用旁观者效应解释如此广泛的活性，似显牵强。
脑转移疗效方面，传统认为大分子单抗难以透过血脑屏障，但第三代ADC对脑转移病灶的客观缓解率与颅外病灶相当，提示可能存在尚未阐明的特殊机制。
关于RC48，该产品是国内较早研发的ADC之一，但在乳腺癌领域获批较晚，最终聚焦于肝转移人群。理论上，除脑转移和骨转移外，ADC药物通常不具有器官特异性。RC48之所以聚焦肝转移，更多是适应证策略的考量，而非其疗效仅限于肝脏。该产品在早期临床应用阶段，在药物选择有限的背景下，已显示出一定优势。
当然，临床应用时需关注毒性管理。不同ADC药物的毒性谱存在差异，如间质性肺炎的发生率问题。理想的ADC应在提高疗效的同时降低毒性，或兼具两者优势。此外，单药应用后必然走向联合治疗。RC48在其他瘤种中与不同药物联合已显示出良好效果。如同高铁设有不同席位等级，ADC药物亦需根据其特点和定位，服务于不同患者群体。
邵彬教授：感谢张教授的精彩分享。ADC作为由三部分构成的复杂药物，其特性不仅限于靶点选择，还包括载荷的DAR值、连接子特性，以及在肿瘤微环境中的具体作用机制等，均有待深入研究。旁观者效应的确切机制亦需进一步探索。
RC48虽聚焦于肝转移适应证，但并不意味着对其他部位无效。其在肝转移人群中显示出更优疗效，但不排除在其他部位同样具有活性。我们需在理解ADC药物特性的基础上，探索其与更多药物的联合应用，包括联合治疗能否带来更优疗效，这是未来的重要研究方向。
随着T-DXd等ADC药物广泛应用，进展后如何选择后续治疗成为现实问题。RC48与T-DXd靶点相同但载荷机制不同，请张教授结合临床经验，为RC48的适用人群描绘一个相对清晰的“患者画像”，即哪些患者更适合在T-DXd进展后考虑RC48治疗？
张少华教授：如前所述，耐药机制涉及多个层面。总体而言，靶点问题与有效负荷问题均占据重要地位。以DB系列研究为例，许多T-DM1耐药患者后续使用T-DXd仍显示良好疗效，提示此类患者耐药机制可能以有效负荷为主导。小样本研究也提示，不同ADC序贯应用的疗效总体呈现前线优于后线的趋势，但具体排兵布阵策略尚无定论。
T-DXd凭借DB系列研究已确立其在HER2阳性乳腺癌中的核心地位，其他ADC药物相对而言应用更为靠后。在此背景下，RC48作为新型ADC，可在T-DXd进展后作为治疗选择之一。
然而，具体筛选适宜人群确实存在挑战。笔者曾计划开展RC48联合抗血管生成药物的临床研究，但未能启动。目前正在进行的T-DXd联合阿帕替尼治疗晚期乳腺癌的研究已获得首发课题资助，入组患者初步显示疗效良好。
理想状态下，若能通过外泌体或ctDNA等液体活检手段明确耐药机制，将有助于指导后续ADC的选择。此外，新型ADC的研发方向亦值得关注，如双抗ADC及其他靶点药物。HER3、Nectin-4等靶点相关药物在早期研究中已显示出良好前景。
需要强调的是，靶点的驱动性至关重要。HER2在乳腺癌中的驱动作用远强于其他靶点，这也是以HER2为靶点的ADC疗效显著优于其他靶点ADC的重要原因。真正意义上的“从0到1”的原创性突破最为关键，后续的改良与优化固然重要，但难以企及原创的价值。
邵彬教授：非常感谢张教授的精彩指导。ADC耐药后的靶点转化策略对未来新药研发具有重要价值。同时，在现有ADC药物日益丰富的背景下，即便靶点相同，不同药物之间仍可能存在差异化价值。随着临床研究不断深入及分子生物学技术发展，耐药机制的解析将更加精准，有望为后续治疗选择提供更清晰的路径。相信未来我们能够为患者制定更加精准的ADC药物序贯治疗方案。再次感谢张少华教授参与本次访谈。
邵彬教授
北京肿瘤医院乳腺肿瘤内科
主任医师，副教授
M.D.Anderson访问学者
中国红十字基金会公益先锋
北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员
中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员
中国医促会乳腺疾病分委会常委
北京医学会北肿瘤学分会委员
北京乳腺病防治学会委员
北京癌症防治协会精准靶向诊疗专业委员会委员
北京癌症防治学会乳腺分会青年委员
北京性腺轴疾病防治研究会委员
张少华教授
解放军总医院第五医学中心
医学博士副主任医师
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO)理事
CSCO乳腺癌专家委员会常务委员、副秘书长
医学参考报乳腺疾病频道编辑部主任
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