乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，HR+/HER2（超）低表达亚型在临床中存在一定占比，曾因缺乏精准靶向治疗手段，患者预后改善空间有限。DESTINY-Breast06研究的突破性成果及相关适应证的国内获批，重塑了该亚型的治疗格局，也对病理检测的精准度、临床诊疗的规范化提出了更高要求。如何推动靶向药物获益最大化、明确其与传统治疗的差异化价值，实现临床诊疗与病理检测的深度融合，成为当前领域的核心探索方向。基于此，肿瘤瞭望特邀四川大学华西医院步宏教授、河北医科大学第四医院耿翠芝教授及中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授，结合临床与病理实践，深入探讨该领域的发展路径与提质策略。

 

耿翠芝教授：2025年12月，基于DESTINY-Breast06研究德曲妥珠单抗（T-DXd）已获批新适应证，用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性HR+、HER2低表达（IHC1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者。该研究探索了T-DXd相较于研究者选择的化疗方案，在治疗既往≥1次内分泌治疗、未经化疗的HR+/HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，共入组866例晚期乳腺癌患者，HER2低表达患者713例，HER2超低表达患者153例，并证实了该疗法能为患者带来显著临床获益。具体来说，HER2低表达及HER2超低表达患者的中位无进展生存期（mPFS）均达13.2个月，较化疗分别延长5.1个月、4.9个月，客观缓解率（ORR）更是达到56.5%、61.8%，较化疗组提升近两倍甚至超两倍[1]，这一结果也推动乳腺癌HER2检测指南明确了低表达与超低表达的判读规范[2]，临床需以此为依据，精准识别获益人群，为T-DXd的临床应用筑牢精准诊断基础。

 

同时，DESTINY-Breast06研究中T-DXd展现出跨亚组的一致获益，无论患者既往内分泌治疗线数、是否经CDK4/6抑制剂治疗、有无肝转移或PI3K/AKT通路、ESR1等基因突变，均能实现生存改善。疾病负荷不同的患者也能从中获得显著且一致的获益，基线时＜3个局部/转移灶的患者，T-DXd组mPFS达15.3个月，较化疗组8.4个月延长6.9个月，疾病进展或死亡风险降低45%；基线时≥3个局部/转移灶的患者，T-DXd组mPFS为11.4个月，较化疗组7.2个月延长4.2个月，疾病进展或死亡风险降低29%。同时，对照不同化疗组时T-DXd的优势数据显著，与卡培他滨相比，T-DXd组mPFS达13.3个月，较卡培他滨组8.5个月延长4.8个月，疾病进展或死亡风险降低34%；与紫杉类相比，T-DXd组mPFS为13.1个月，较紫杉类组7.2个月延长5.9个月，疾病进展或死亡风险降低40%。

 

安全性方面，经暴露时间调整后，其≥3级不良反应发生率低于卡培他滨（0.51 vs 0.62）和紫杉类（0.55 vs 0.85），整体安全性可控[1]。不仅如此，DESTINY-Breast06研究的患者报告结局（PRO）数据还显示，T-DXd组疼痛的至恶化时间（TTD）显著延迟，为22.0个月vs 6.3个月，且患者的身体/角色/情感功能、疲劳方面，T-DXd组的至恶化时间也优于化疗。因此，临床中应落地国内外指南的优选推荐，建议将T-DXd作为1-2线内分泌治疗失败后HR+/HER2(超)低表达晚期乳腺癌的治疗选择，最大程度保障患者的生存获益与生活质量[3-6]。

 

袁芃教授：传统化疗在后线治疗中往往面临疗效提升空间有限、毒副作用却不断累积的双重困境，而T-DXd通过精准靶向HER2（超）低表达肿瘤细胞，并利用其高渗透性载药发挥旁观者效应，实现了对异质性肿瘤的深度清除。此外，T-DXd所携带的细胞毒性药物与常规的化疗药物不存在交叉耐药[7-9]。DESTINY-Breast06研究公布的mPFS2数据证实，在总人群中，T-DXd相较于化疗显著改善了患者的mPFS2（20.3个月vs 14.7个月）[10]。可见，T-DXd的PFS2突破性获益是从“单阶段有效”到“拉长全病程获益”的重要转折点，重新定义了从内分泌到ADC再到化疗的新时代。

 

同时，T-DXd治疗实现了布局革新，获益维度拓展。DESTINY-Breast04研究初步验证了T-DXd较化疗在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌化疗经治后人群中的疗效优势。而DESTINY-Breast06研究则将T-DXd治疗前移，纳入了1~2线内分泌治疗失败后的化疗前的更广泛患者群体，结果显示，T-DXd组mPFS超过1年，而化疗组的mPFS仅8.1个月。不仅如此，针对研究纳入的HER2超低表达患者（≤10%的浸润性癌细胞呈现不完整、微弱的细胞膜染色），研究亦验证了此类人群的治疗获益与总人群一致[1，6]。

 

DESTINY-Breast系列研究使得HR+/HER2（超）低表达晚期乳腺癌患者治疗全程管理得到升级。依托T-DXd的精准治疗属性，临床实践正从“经验性化疗”模式迈向“基于生物标志物的个体化管理”新阶段，从而使更多既往被视为HER2阴性的患者重获靶向治疗机遇。

 

步宏教授：基于DESTINY-Breast06研究结果及我国临床实践进展，我国病理学界已发布全新的HER2检测指南。该指南在全球范围内率先提出并规范了HER2低表达与超低表达的检测及判读标准，充分契合当前临床需求。在指南制定过程中，我们充分认识到，HER2低表达与超低表达的检测是一项系统性工程。尤其对于HER2超低表达，需高度重视组织固定等检测前环节的规范化操作，同时对检测流程与判读标准提出了更高要求。为此，相关筹备工作已持续两年有余。

 

当前面临的关键问题，一是判读标准需依托经验积累，二是诊疗理念亟待转变。既往临床更关注HER2阳性、尤其是2+及以上结果，以阴性、阳性进行简单二分法判读；而现阶段需重点关注HER2低表达与超低表达，其中超低表达的判读难度更高。HER2超低表达的核心特点在于，需在高倍镜下对整张切片进行细致观察，耗时较长。结合当前人工智能（AI）在病理领域的快速发展，AI技术可有效辅助HER2低表达与超低表达的检测。其核心优势在于能够全面、无遗漏地识别微量表达信号，再由病理医师进行精准判读并出具报告。正因传统显微镜观察不仅耗时费力，还存在漏诊风险。因此临床正积极推动AI技术在该领域的应用。总体而言，AI是重要的辅助工具，最终的医疗决策与诊断行为仍需由病理医师完成。在这一新兴领域，质量控制是重要环节。除质量控制外，我们重点推进两方面工作，一是面向基层医院，加强病理医师对HER2低表达与超低表达判读技术的培训与掌握，满足基层乳腺癌诊疗需求；二是聚焦每年乳腺癌病例量达1500–2000例及以上的大中型医院，将其作为质量控制与技术推广的重点单位。抓好上述两个关键层面，可更好地服务于临床诊疗。

 

多年实践表明，病理与临床的密切协作至关重要。实际工作中，常存在判读结果不一致的情况，例如多位医师阅片时可能出现意见分歧。此类情况可通过多学科会诊（MDT）进行综合研判。当临床缺乏其他有效治疗手段时，会更加依赖HER2表达结果，甚至提出重新切片、加做染色等补充检测，以避免患者错失潜在治疗机会。病理学科也根据临床需求不断优化并完善检测流程。总之，此次HER2低表达与超低表达检测体系的推进，得到了临床的有力指导，推动病理医师从单纯依靠个人经验积累，转向与临床医师协同合作，共同应对学科新发展，最终使乳腺癌患者获得更优质的诊疗服务。

 

耿翠芝教授：在临床治疗过程中，临床医师与病理医师应保持密切协作、紧密结合。病理医师常被称为“医师的医师”，这一定位充分体现了病理诊断在疾病诊疗中的重要地位。同时，临床医师在患者诊断与治疗决策中，对病理结果的重视程度至关重要。客观而言，内科、外科等临床医师对病理学专业知识的掌握相对有限，虽在临床实践中积累一定认知，但疾病的精准诊断仍需依赖病理诊断。同时，病理医师也需紧密结合临床信息开展工作，需明确其病理诊断是否与临床病情相符，判断基于病理诊断制定的诊疗策略能否使患者真正获益，这些均需结合临床实际进行综合评估。以乳腺癌为例，肿瘤存在高度异质性，病理诊断过程复杂，因此临床医师与病理医师的沟通尤为关键。在河北医科大学第四医院，乳腺外科与病理科医师保持“常态化”沟通，临床诊疗团队可从病理诊断中获取关键信息，并就治疗方案征询病理医师的专业意见，从而最大程度使患者获益。对于病情更为复杂的病例，建议通过MDT开展协作。MDT不仅限于病理切片的共同阅片与诊断，还可围绕药物选择、临床疗效及诊疗经验等进行深入探讨，最终为患者制定个体化、规范化的最优治疗方案。由此可见，病理医师与乳腺疾病诊疗医师之间是不可或缺、高度协同的专业关系，二者密切配合是提升乳腺疾病诊疗水平、改善患者预后的重要保障。

 

袁芃教授：对于内科医师而言，尤其是在晚期乳腺癌的治疗过程中，病理诊断是至关重要的环节。已知肿瘤存在高度异质性，其病理报告常随治疗进程发生动态变化。随着治疗线数的增加，至少70%~80%的患者在多次病理检测后，其病理结果会出现改变。这主要由于病理诊断具有明显的时效性，而肿瘤治疗则是一个动态调整的过程。因此，临床诊疗中亟需从病理医师处获取更具时效性的病理信息。同时，在临床实践中，当患者出现新发病灶，或治疗效果与预期不符时，需引导患者重新接受病理检测，或对既往保存的蜡块进行再次病理检测，这些检测结果可为临床治疗决策提供更充分的依据。除目前与病理医师联合开展的MDT工作外，当前MDT下针对分子病理的综合研讨，同样能为临床诊疗带来显著获益。通过此类综合研讨，临床医师对病理诊断的认知将得到全面提升，不仅能掌握大体病理、显微镜下病理的相关知识，还能深入理解分子病理的核心内容，进而使更多高效的治疗药物真正应用于临床，为患者提供更优质的诊疗服务。

 

步宏教授：在乳腺病理亚专科建设的基础上，相关团队多年来始终致力于推进以“临床治疗为导向”的病理学诊断，而非单纯依据病理形态与分类命名开展诊断工作。鉴于此，诊断过程更需结合临床信息并遵循临床诊疗指导。现阶段，病理学科正与临床医师协同合作，在临床医师的指导下重点开展两方面工作。其一，推动临床医师深入理解病理学科的工作规律与专业内容，包括准确解读病理报告。为此，相关人员正编撰面向临床医师的病理专业书籍。同时，在病理专业领域内，积极引导具有明确亚专科方向的病理医师充分了解临床诊疗需求。通过上述举措，可实现病理与临床之间的有效沟通，使双方目标一致、协同发力，改变以往仅聚焦本学科领域、难以充分满足临床需求的状况。目前国内多家医院通过加强临床与病理的沟通协作，显著提升了双方工作满意度。其二，乳腺癌已逐步进入慢性病管理模式。与传统单次病理诊断不同，患者的病理标本在术后五年、十年仍可能需进行分子检测等相关分析。因此，病理学科需重视有限标本的妥善保存与合理利用，确保在临床需要时能够提供准确可靠的诊断依据。近年来，随着精准医疗时代的到来，上述需求呈现显著增长趋势，这也成为病理学科亟待解决的关键问题。当前临床穿刺标本量有限，并非可无限扩增取材，这也是方法学层面需重点关注的内容。总体而言，中国乳腺病理近十余年发展的重要成果，在于实现了与临床诊疗的深度融合。以葛院长牵头搭建的“临床病理面对面”交流平台为例，其已成为病理领域极具价值的学术交流活动，受到业内广泛重视与积极参与。未来仍需搭建更多交流渠道，精准把握临床需求，切实满足临床诊疗工作。

 

参考文献

 

[1].Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.

 

[2].《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组乳腺癌HER2检测指南（2024版）《中华病理学杂志》2024，53（12）10.3760/cma.j.cn112151-20241009-00664.

 

[3].D.Trapani，D.Martins-Branco，G.Curigliano，et al.Updated treatment recommendations for systemic treatment:from the ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline.Letter to the editorVolume 36，Issue 11p1414-1418November 2025.

 

[4].《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025版》.P118.

 

[5].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Breast Cancer，Version 5.2025—October 16，2025.

 

[6].Hu X，Curigliano G，Yonemori K，et al.Patient-reported outcomes with trastuzumab deruxtecan in hormone receptor-positive，HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer:results from the randomized DESTINY-Breast06 trial.ESMO Open.2025;10(5):105082.

 

[7].Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.

 

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[9].Nakada T，Sugihara K，Jikoh T，Abe Y，Agatsuma T.The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate，[fam-]Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a)，forHER2Cancer Therapy.Chem Pharm Bull(Tokyo).2019;67(3):173-185.

 

[10].Aditya Bardia.Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physicians choice of chemotherapy(TPC)by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy:additional analysis from DESTINY-Breast06[EB/OL].SABCS 2024.Abstract LB1-04.