在3月16日至18日于巴黎举行的2026年ESMO靶向抗癌治疗大会（ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress）的开幕式上，荣获本年度ESMO TAT荣誉奖的Timothy A.Yap教授发表了题为“通过新型合成致死策略攻克不可成药靶点”的获奖演讲。Yap教授因其在推动靶向抗癌治疗发展方面的关键贡献，荣获2026年ESMO TAT荣誉奖。他是美国德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心的Ransom Horne，Jr.癌症研究特聘教授，担任治疗发现部临床研发副总裁，同时也是癌症治疗学系（I期项目）的终身教授。Timothy A.Yap教授在报告中指出，在技术进步与新型生物标志物的推动下，创新的合成致死策略前景广阔。
在3月16日至18日于巴黎举行的2026年ESMO靶向抗癌治疗大会（ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress）的开幕式上，荣获本年度ESMO TAT荣誉奖的Timothy A.Yap教授发表了题为“通过新型合成致死策略攻克不可成药靶点”的获奖演讲。Yap教授因其在推动靶向抗癌治疗发展方面的关键贡献，荣获2026年ESMO TAT荣誉奖。他是美国德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心的Ransom Horne，Jr.癌症研究特聘教授，担任治疗发现部临床研发副总裁，同时也是癌症治疗学系（I期项目）的终身教授。Timothy A.Yap教授在报告中指出，在技术进步与新型生物标志物的推动下，创新的合成致死策略前景广阔。
Timothy A.Yap
过去二十年间，通过靶向驱动基因的功能获得性突变，精准医学取得了巨大成功。然而，这些靶点仅占已知癌症病变的约三分之一；其余三分之二的癌症靶点（既包括功能获得性突变，也包括功能丧失性突变）目前仍处于“未成药”状态，即尚无获批或有效的靶向疗法，学界正将目光聚焦于这些靶点。在ESMO媒体采访中，他进一步阐述了针对当前难以成药的癌症靶点，如何借助技术进步与新型生物标志物的发现，推动合成致死策略从临床前研究走向临床实践，并重点介绍了包括新一代PARP1选择性抑制剂、Werner解旋酶抑制剂以及靶向蛋白降解剂在内的多种创新疗法的研发进展与未来方向。
针对当下不可成药靶点，哪些治疗策略最有前景？
Timothy A.Yap：精准医学曾经只是一个空想，如今已成为日常的临床现实。诊断技术、检测速度、药物研发、以及对癌症基础生物学认知的不断进步，加之成本的降低，正帮助我们为合适的患者在恰当的时机提供合适的药物。在取得这些成就之后，我们正将注意力转向“未成药”靶点。一个颇具前景的策略是探索创新的合成致死方法。
合成致死是一种遗传相互作用，指两个特定基因同时缺失或同时被抑制会导致细胞死亡，而单独改变其中任一基因则细胞仍能存活。这一原理可应用于选择性杀伤癌细胞：靶向癌症特异性突变的合成致死搭档（例如使用PARP抑制剂），从而在保护正常细胞的同时杀死癌细胞。这种抗肿瘤策略已取得一些成功，例如，PARP抑制剂已获批用于治疗携带BRCA1或BRCA2等突变的肿瘤。这类肿瘤的生存依赖于替代通路，当这些替代通路被抑制时，细胞便会死亡。
如今，利用合成致死的策略也已超越DNA损伤应答范畴，扩展至新型合成致死旁系同源基因，例如在MTAP缺失的癌症中使用MTA协同性PRMT5抑制剂，以及使用SMARCA2抑制剂靶向SMARCA4突变的肿瘤。
您在该领域最大的成就是什么？
Timothy A.Yap：通过与众多同仁的紧密合作，我得以将创新的临床前理念推向临床实践，目标是通过基于生物标志物的理性临床与转化研究，开发更优的治疗策略，提升癌症医学的水平。我的主要研究方向是开展分子靶向药物与免疫疗法的首次人体研究及联合治疗方案开发，并利用新型预测性和药效动力学生物标志物加速其临床研究进程。其核心在于团队科学以及转化研究的整合，例如配对肿瘤活检分析、纵向循环肿瘤DNA研究等，从而将实验室发现与临床试验结果有机结合。
近年来，我的大量研究聚焦于优化合成致死的新策略，包括在经分子筛选的癌症患者中，使用多种不同药物（如新一代PARP1选择性抑制剂、CHK1、WEE1、PKMYT1、ALC1、ATR、POLQ、USP1、PARG、ATM和DNA-PK抑制剂）靶向DNA损伤应答通路，以及在微卫星不稳定性异常癌症中使用Werner解旋酶抑制剂。我还深度参与了下一代CDK2、CDK4、CDK7选择性抑制剂以及KAT6/7抑制剂、新型抗体药物偶联物（ADC）以及新型免疫治疗策略的研发，例如靶向TGF-β通路（该通路参与介导对免疫检查点抑制剂的耐药性）。
展望未来，您认为该领域将向哪个方向发展？
Timothy A.Yap：在技术非凡进步的推动下，前沿治疗方法与人工智能在探索未开发的合成致死旁系同源基因方面取得了卓越进展，同时基于诱导临近效应的治疗模式（如靶向蛋白降解剂和分子胶）也发展迅速。免疫治疗药物的开发同样取得长足进步，例如T细胞衔接器和双特异性/多特异性抗体等药物的应用前景广阔。
此外，ADC持续吸引着广泛关注，当前的焦点集中于新型有效载荷、连接子、靶点以及旨在克服耐药的合理联合方案。最终目标在于，无论是作为单药还是联合用药，都能拓展上述所有疗法的治疗窗口，并开发出更优的预测性生物标志物检测方法，从而精准筛选出最能从中获益的患者。
参考文献Yap TA.Drugging the undruggable through novel synthetic lethal strategies.ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2026-Keynote Lecture
延伸阅读
AACR网站2024年6月4日的一篇博客文章这样阐释“合成致死”：
你正在开车回家的路上，突然发现惯常走的那条路因施工封闭了。幸运的是，还有另一条路可以回家，于是你改走那条路。但如果两条路都封闭了，无路可走呢？这正是“合成致死”理念的通俗诠释。
通常情况下，细胞会通过不同的修复通路来修复其DNA中出现的常规损伤。然而，部分癌细胞携带BRCA基因突变，导致其中一条修复通路失活，这相当于封闭了那条“路”。带有这种突变的癌细胞仍可通过另一条修复通路（某种意义上的“绕行路线”）来修复DNA损伤，从而得以存活并持续增殖。
多年前，研究人员发现，如果使用药物阻断这条“绕行”修复通路，癌细胞就无法修复其DNA损伤。这会使本就异常的细胞每况愈下，最终走向死亡。
通过“封闭”两条“路”，药物终结了癌细胞的“旅程”。
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