乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤[1]，其分子分型（如激素受体阳性、HER2阳性、三阴性乳腺癌）对治疗策略的选择至关重要。近年来，随着精准医学的发展，BRCA1/2基因突变检测逐渐成为乳腺癌个体化治疗的重要环节。BRCA1/2基因是关键的DNA修复基因，其突变不仅与遗传性乳腺癌的高风险相关，还可能影响化疗敏感性、手术决策及靶向治疗的选择[2]。
背景
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤[1]，其分子分型（如激素受体阳性、HER2阳性、三阴性乳腺癌）对治疗策略的选择至关重要。近年来，随着精准医学的发展，BRCA1/2基因突变检测逐渐成为乳腺癌个体化治疗的重要环节。BRCA1/2基因是关键的DNA修复基因，其突变不仅与遗传性乳腺癌的高风险相关，还可能影响化疗敏感性、手术决策及靶向治疗的选择[2]。
然而，长期以来BRCA检测的临床应用主要关注于三阴性乳腺癌(TNBC)患者，尤其年龄小于60岁的TNBC患者。近年来随着PARP抑制剂在乳腺癌中的研究进展[3]，BRCA1/2的检测人群从TNBC患者群体逐渐扩展至HER2阴性人群(IHC 0-2+，或IHC 2+且FISH-)。作为HER2阴性(HER2-)人群中的多数人群，激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者是否需常规进行BRCA检测仍存在争议。
2025年AACR会议上，来自中国空军军医大学第一附属医院（西京医院）甲乳腺血管外科王廷教授团队的三项真实世界单中心研究，首次系统探讨了这一问题，揭示了在HR+乳腺癌中检测BRCA突变独特的临床价值与必要性。我们对这三项研究的通讯作者王廷教授团队进行了专访，将其观点汇总，以飨读者。
Q1
HR+乳腺癌患者是否需要进行BRCA遗传检测？传统观点认为BRCA突变多见于TNBC，为何要关注HR+人群？
专家观点
传统认知中，BRCA突变确实与TNBC关联更紧密，但在临床实践过程中也观察到HR+这个群体BRCA突变率同样不低。加之国家药监局（NMPA）基于OlympiA[4]、FABULOUS[5]和OlympiAD[6]研究结果，批准了两个PARP抑制剂分别用于治疗携带胚系致病或疑似致病BRCA突变、HER2-早期和晚期乳腺癌患者。HR+乳腺癌是乳腺癌中最大的亚群，研究其胚系BRCA突变意义重大。在遗传评估方面，可为患者及家属提供关键信息，评估遗传风险；在治疗指导上，能为HR+乳腺癌患者提供精准治疗依据。从我们自己的一项真实世界研究结果中可窥端倪。
数据支持
1.突变率不容忽视：针对1033例中国乳腺癌患者的研究显示，HR+患者中胚系BRCA1/2突变(gBRCA1/2突变)合并突变率为7.8%(gBRCA1突变，2.6%，gBRCA2突变，5.2%)[7]。Luminal B(HER2-)患者gBRCA1/2突变率达到10.95%，虽然低于TNBC的19.8%[7]，但这一比例已足以影响临床决策。
2.亚型特异性分布：在HR+亚型中，Luminal B(HER2-)患者的gBRCA2突变率高达6.8%，显著高于其他亚型(P<0.001)，见下图[7]。尤其值得注意的是，年龄≤40岁，T3/T4期，Luminal B(HER2-)患者的gBRCA2突变率提升至26.9%[7]，提示年轻、肿瘤分期较高的HR+患者可能成为BRCA筛查的重点人群。
3.临床相关性：多因素回归分析发现，gBRCA2突变与肿瘤晚期(T3/T4，P=0.034)、高Ki-67指数(P=0.015)显著相关[7]。这意味着即使肿瘤为HR+，若存在BRCA2突变，其生物学行为可能更具侵袭性。
△不同乳腺癌患者的gBRCA1或gBRCA2突变率[7]
△gBRCA1或gBRCA2相关多因素分析[7]
结论
对于HR+患者，尤其是以下高危人群，BRCA检测具有明确必要性：
- 年龄≤40岁的年轻患者；
- 肿瘤分期较晚(T3/T4)或高Ki-67指数；
- Luminal B(HER2-)亚型；
- 其它遗传高危特征，如乳腺癌家族史或双侧乳腺癌病史等；
Q2
BRCA突变如何影响乳腺癌患者的治疗决策？从手术到系统治疗，检测结果如何指导临床？
专家观点
BRCA状态不仅影响遗传风险评估，更直接关联手术方式、化疗方案及靶向治疗选择。
1.手术决策：从保乳到预防性对侧乳房切除术(CPM)：携带gBRCA1/2突变的患者选择CPM的比例显著高于非突变者(8.6%vs.1.7%，P＜0.001)[8]。
2.乳房重建偏好：年轻(≤40岁)gBRCA2突变患者中，89.7%选择乳房切除术或乳房重建手术，而仅10.3%选择保乳手术；年轻(≤40岁)gBRCA2阴性患者中这一比率分别为65.6%和34.4%(P=0.011)[8]。这表明，BRCA状态可能影响患者对降低复发风险与保留外观的权衡。
△乳腺癌患者gBRCA状态与选择预防性对侧乳房切除之间的相关性[8]
△早期、年轻乳腺癌患者gBRCA状态与选择保乳手术的相关性[8]
3.化疗敏感性：从病理完全缓解到潜在耐药，BRCA基因突变生物学异质性
新辅助化疗(NAC)响应：gBRCA1突变患者接受标准的新辅助化疗病理完全缓解(pCR)率高达60.6%，残留肿瘤负荷（RCB）0/Ⅰ比率更是达到69.7%；且无论是在HER2-，Luminal B(HER2-)和TNBC各亚型中，gBRCA1突变与新辅助化疗获益密切相关[9]。
gBRCA2的潜在耐药性：一个有趣的发现，gBRCA2突变可能与Luminal B(HER2-)患者接受新辅助化疗耐药相关，携带gBRCA2突变Luminal B(HER2-)接受标准的新辅助化疗pCR只有6.7%，而携带gBRCA1突变却可达57.1%。进一步分析显示淋巴结阳性患者中，gBRCA2突变者的pCR率为0%[9]。这一发现也进一步提示BRCA1/2基因在预测新辅助化疗疗效方面存在显著的异质性。
△乳腺癌患者gBRCA1/2突变状态和临床病理特征的相关性[9]
4.靶向治疗：PARP抑制剂的潜在应用
OlympiA更新数据[10]（中位随访时间6.1年）显示，HER2-、gBRCA突变且具有高复发风险的早期乳腺癌患者，在完成新辅助治疗、辅助治疗及局部治疗后接受为期1年PARP抑制剂强化治疗显著延长了iDFS、DDFS和OS，且TNBC、HR+亚组获益一致。此外，约90%的患者在奥拉帕利治疗6年后仍存活，进一步强化早期HER2-乳腺癌中BRCA检测的重要性。
此外，近期基于III期FABULOUS[5]研究，氟唑帕利在国内获批用于治疗携带gBRCA突变、HER2-晚期乳腺癌。在FABULOUS研究中，HR+患者占比超50%[5]。对于HR+晚期乳腺癌患者，早期识别关键基因突变（如BRCA突变）可指导一线和二线治疗方案选择，确保治疗的连续性和有效性。例如，一线使用CDK4/6抑制剂后，二线可精准选择PARP抑制剂等靶向药物。通过精准检测，医生能分析患者基因突变，制定个性化方案，更准确预测疗效和预后，提高患者获益。
Q3
中国乳腺癌患者的BRCA突变是否有独特特征？与西方人群相比有何差异？
专家观点
中国人群的BRCA突变谱呈现两大特点，可针对性调整筛查策略：
1.亚型分布差异
gBRCA2在Luminal B(HER2-)中的高占比：尽管目前多数研究显示BRCA2突变更多见于ER阳性患者[11]，但本研究数据显示[7]，在Luminal B(HER2-)亚型的gBRCA2突变率高达6.8%，这显著高于既往基于西方人群所报道ER阳性人群~3%的BRCA2突变率[12，13]。这可能与人群遗传背景或环境因素有关；当然也可能和检测人群的选择偏倚所致，期待能更多数据能验证差异。
年轻患者HR+群体BRCA突变比例较高：中国乳腺癌患者的中位发病年龄较西方早10-15年[1，14，15]。本研究显示，BRCA突变与年龄密切相关，无论BRCA1，还是BRCA2，在≤40岁群体中突变率较高，且在≤40岁的HR+患者中，gBRCA2突变尤为显著[7]，提示需加强年轻HR+乳腺癌人群的筛查。
2.临床病理特征的强相关性
高T分期肿瘤的预警价值：T3/T4期、Luminal B(HER2-)、年轻患者(≤40岁)gBRCA2突变率高达26.9%，远超其他亚型[7]，提示这类患者即使HR+，也可能需要更积极的系统治疗。
Q4
当前研究的局限性及未来方向？如何推动BRCA检测在HR+患者中的普及？
专家观点
现有研究为真实世界单中心回顾性分析，存在以下局限性：
1.样本量不足：如新辅助研究仅纳入452例患者，亚组分析（如HER2阳性）的统计效力较低。
2.缺乏生存终点数据：目前结论基于临床病理特征、手术方式、新辅助疗效数据分析，但长期生存数据，如无病生存期(DFS)和总生存期(OS)数据仍需追踪。
未来研究方向：
1.多中心前瞻性队列：建立中国HR+乳腺癌患者的BRCA突变数据库，结合基因组学（如HRR通路其他基因）和转录组学分析，多维度探索HR+乳腺癌遗传突变特征谱，特别是BRCA1和BRCA2突变生物学特征差异，从而为HR+乳腺癌精准治疗提供依据。
2.探索新型治疗策略：
- PARP抑制剂在携带BRCA突变HR+患者中的疗效验证；
- BRCA突变与内分泌治疗耐药的关系（如ESR1突变协同效应）；
3.优化筛查策略：
- 结合临床特征（如年龄、HER2状态，肿瘤分期）制定个性化HR+分层BRCA突变筛查策略；
- BRCA基因突变复杂，无热点突变，除了常见突变，还存在大片段缺失，应该优先选择NMPA获批的试剂盒开展检测，保证检测质量。
结语
BRCA遗传检测正在重塑乳腺癌的诊疗方式，对于HR+患者，尤其是年轻、特定分子亚型者，BRCA状态已成为不可忽视的预后和预测标志物。通过整合基因检测与临床特征，我们不仅能优化手术、化疗和靶向治疗策略，还能为患者直系亲属等高危人群提供健康管理方案。目前，国内已有NMPA批准的BRCA检测试剂获批应用于临床，在保证检测质量的同时也大幅提高BRCA遗传检测的可及性。未来，随着中国乳腺癌数据的积累及治疗手段的创新，BRCA检测将助力乳腺癌诊疗加快实现精准化、个性化。
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王廷博士
空军军医大学西京医院甲乳血管外科主任
副教授、副主任医师、硕士导师
美国M.D.Anderson癌症中心访问学者
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专业委员会常委
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺医师分会副会长
中华实验外科杂志中华乳腺病杂志编委
樊菁
西京医院甲乳血管外科
副主任医师、副教授、医学博士
中国医药教育协会乳腺疾病青年委员会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国人体健康科技促进会乳腺疾病专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会委员
陕西省日间医疗学会乳腺分会主任委员
陕西省医学传播学会甲状腺疾病专委会副主任委员
陕西省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专业委员会常委
陕西省健康促进与教育协会肿瘤防治专业委员会常委
陕西省医师协会小儿外科医师分会常委
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
西安市癌症康复协会乳腺癌专业委员会常委
丁嘉珺
空军军医大学西京医院甲乳血管外科
博士、住院医师
以第一作者发表SCI论文2篇，参与发表SCI论文5篇
参与国家级及省部级课题多项
陕西省日间医疗学会乳腺分会委员
专业特长：专注于乳腺疾病、甲状腺疾病的规范化治疗
京公网安备 11010502033352号