CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已是晚期HR+/HER2-乳腺癌标准治疗方案，改善了患者的生存。2025年5月29日，原研进口的新型CDK4/6i来罗西利同时获批HR+/HER2-晚期乳腺癌一线二线适应症。上述适应症的获批及拓展基于来罗西利在以中国人群为主所开展的LEONARDA-1研究、LEONARDA-2研究。两项研究证实了来罗西利联合内分泌治疗可改善HR+/HER2-晚期乳腺癌无进展生存期（PFS）、具有可控的安全性，可避免特殊不良反应的检测，为临床带来了新的选择。《肿瘤瞭望》特别采访辽宁省肿瘤医院孙涛教授，解析新型CDK4/6i的关键数据，展望其临床应用的未来发展，为临床实践发展指引方向。
编者按：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已是晚期HR+/HER2-乳腺癌标准治疗方案，改善了患者的生存。2025年5月29日，原研进口的新型CDK4/6i来罗西利同时获批HR+/HER2-晚期乳腺癌一线二线适应症。上述适应症的获批及拓展基于来罗西利在以中国人群为主所开展的LEONARDA-1研究、LEONARDA-2研究。两项研究证实了来罗西利联合内分泌治疗可改善HR+/HER2-晚期乳腺癌无进展生存期（PFS）、具有可控的安全性，可避免特殊不良反应的检测，为临床带来了新的选择。《肿瘤瞭望》特别采访辽宁省肿瘤医院孙涛教授，解析新型CDK4/6i的关键数据，展望其临床应用的未来发展，为临床实践发展指引方向。
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肿瘤瞭望：新型CDK4/6i来罗西利较传统CDK4/6i在药物设计及作用机制上有哪些独到之处？
孙涛教授：众所周知，目前CDK4/6i联合内分泌治疗已经是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。近日，NMPA批准了新型CDK4/6i来罗西利联合内分泌治疗用于HR+/HER2-乳腺癌一线、二线治疗适应症，为临床带来了新的选择。
NMPA批准来罗西利上市
来罗西利与传统的CDK4/6i结构设计及机制有明显差异：
第一，分子结构存在较大差异。乳腺领域传统的CDK4/6i为双环/并环结构。来罗西利引入了三并环&螺环结构，具有与传统CDK4/6i和高度差异化的结构设计，可降低与非靶蛋白的结合概率，减少脱靶效应，提升选择性。
来罗西利分子结构：三并环&螺环结构
第二，来罗西利具有高选择的特点。来罗西利可高效抑制CDK4，较传统CDK4/6i作用更加专一，对CDK4抑制的半数有效浓度（IC50）较其他CDK4/6i更低，在机制层面显示了更强的抑制作用。
第三，来罗西利具有更高的肿瘤组织渗透作用。来罗西利在肿瘤组织暴露量是血浆暴露的18倍，可以在肿瘤组织中高度富集并长时间停留，实现长抑制效果。
创新的药物结构设计带来了独特的药代动力学特点，在临床上表现为骨髓抑制程度更轻、可以持续用药、实现持续的靶点抑制和抗肿瘤作用。
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肿瘤瞭望：基于来罗西利对CDK4/6的高选择和强抑制作用机制，其在临床中的疗效表现是怎样的？将为中国患者带来哪些获益？
孙涛教授：基于来罗西利独特的作用机制，它为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者一线、二线治疗的临床获益带来了新的选择。在一线治疗方面：LEONARDA-2研究针对279例中国未经治疗的、不限绝经状态的晚期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1予以来罗西利+来曲唑vs安慰剂+来曲唑。研究结果显示，mPFS为未达到vs 16.56个月，HR为0.464（95%CI 0.293-0.733），降低了53.6%的疾病进展或死亡风险，助力更多患者实现了无病生存。
LEONARDA-2研究的PFS
另一项由徐兵河院士牵头的LEONARDA-1研究则入组了既往接受过内分泌治疗后进展的HR+/HER2-乳腺癌患者，共276例，按1:1分组后予以来罗西利+氟维司群vs安慰剂+氟维司群。盲法独立中心评估（BICR）的mPFS为11.93个月vs 5.75个月，HR为0.353，P＜0.0001，降低了64.7%的疾病进展或复发风险。来罗西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗、二线治疗均展现了较好的HR优势，为患者带来了更多疗效获益，推动乳腺癌治疗水平提升。
LEONARDA-1研究BICR评估的PFS
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肿瘤瞭望：在安全性方面，来罗西利的表现如何？解决了哪些临床需求？
孙涛教授：CDK4/6i在HR+/HER2-乳腺癌的临床应用愈加广泛，随着患者生存的日益延长，对生活质量的要求也逐步提升。不同CDK4/6i呈现出不同的不良反应谱，包括血液学毒性、肝毒性、心脏毒性、静脉血栓（VTE）等为医生和患者带来了困扰。
在安全性方面，LEONARDA-1研究显示，来罗西利组≥3级不良事件发生率为57.7%，中性粒细胞减少的副作用更可控，4级比例仅5.1%，避免了因中性粒细胞减少症导致的治疗假期；胃肠道毒性低，腹泻发生率仅19.7%，无3级及以上腹泻，极大提高了患者长期治疗的依从性，无VTE等临床后果严重的不良反应发生；与安慰剂组相比，未增加肝毒性、Q-T间期延长、间质性肺病（ILD）、皮疹等风险，显著提升患者生存质量。严重不良事件发生率为5.8%。因此，在临床应用来罗西利时，最主要注重的是血液毒性的预防和对症处理，其整体安全性可控，且在安全性监测方面，来罗西利无需特殊关注及监测VTE、肺部ILD、Q-T间期延长、肝毒性等风险，临床应用更加安心。在耐受性方面，LEONARDA-1研究因治疗相关不良事件导致停药的发生率仅为0.7%，LEONARDA-2研究未见因治疗相关不良事件导致的停药，提升了患者耐受性。
LEONARDA-1研究安全性表现
LEONARDA-1研究不仅为HR+/HER2-患者带来了较好的CDK4/6i，还进一步优化了安全性、耐受性，从机制到临床保障了安全性，整体安全可控，避免了需要特殊监测的不良反应，为患者带来了良好的治疗体验。
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肿瘤瞭望：来罗西利的获批上市，将会对中国HR+乳腺癌的治疗格局产生怎样的影响？
孙涛教授：来罗西利此次获批了一线&二线治疗的适应症且关键临床研究中与AI、氟维司群联合的效果均得到了验证，可见来罗西利的适用范围较为宽泛，为晚期HR+/HER2-乳腺癌一线、二线治疗带来了新的选择。通过LEONARDA-1、LEONARDA-2研究，来罗西利良好的疗效和安全性为患者带来了更多获益。由于上述研究主要以中国人群为参研者，研究数据结果可以更贴近地指导中国临床实践。随着来罗西利的获批上市，其将改写CDK4/6i治疗乳腺癌的根据，成为全新的CDK4/6i选择。在以患者为中心的管理理念下，来罗西利可控的安全性和良好的治疗体验，将助力HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗水平再上新台阶！为临床提供新的治疗选择！
孙涛教授
辽宁省肿瘤医院
乳腺内科主任，主任医师，教授，博士生导师
国务院特殊津贴专家、二级教授
辽宁青年名医中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委中国抗癌协会肿瘤标志物专委会副主委中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主委中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会主任委员辽宁省抗癌协会化疗专委会（候任）主任委员辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员辽宁省药学药物临床评价研究专业委员会副主委
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