乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。随着新型抗肿瘤药物的不断涌现，尤其抗体偶联药物（ADC）等新型治疗方案的发展，晚期乳腺癌的治疗格局也在不断演变及更新。然而，晚期乳腺癌的治疗需综合考虑多种因素，尤其对于经过治疗后肿瘤仍然发展进展的患者，需要针对患者制定合适的个体化治疗方案。
编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。随着新型抗肿瘤药物的不断涌现，尤其抗体偶联药物（ADC）等新型治疗方案的发展，晚期乳腺癌的治疗格局也在不断演变及更新。然而，晚期乳腺癌的治疗需综合考虑多种因素，尤其对于经过治疗后肿瘤仍然发展进展的患者，需要针对患者制定合适的个体化治疗方案。
对于经过ADC治疗的患者而言，能否换用另一种ADC药物？是否会出现交叉耐药？2024年的一项美国研究进行了探索。结果表明，使用同种有效载荷的ADC进行治疗，如均含有拓扑异构酶-I抑制剂，患者可能会发生TOP1突变。
研究背景
抗体偶联药物（ADC）的出现及临床应用，改善了转移性乳腺癌患者的生存率[1]。对于HER2低表达晚期患者，新版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性乳腺癌在线指南的推荐方案[2，3]中，均包括了T-DXd和SG等ADC药物，这两类药物均含有拓扑异构酶-I抑制剂。目前也在开发多种其他类型的ADC，因而人们十分关注ADC序贯ADC的治疗策略，从而最大程度地提高患者治疗的疗效。然而，目前的ADC耐药机制并不明晰，同时ADC治疗顺序也无明确推荐。2024年有研究者针对这些问题进行了探索，以期为临床实践提供参考。
研究方法
这项研究纳入标准为在美国麻省总医院接受ADC治疗的转移性乳腺癌患者，同时患者已经通过血液检测进行了基因分型。由于这些患者在临床实践使用的ADC药物的细胞毒小分子药物均含有拓扑异构酶I抑制剂，因而研究者特别关注了TOP1突变、变异等位基因频率（VAF）和胚系/体细胞突变等特征。ADC队列中的TOP1突变的发生率与癌症基因图谱（TCGA）数据库进行了比较。临床“交叉耐药性”定义为第二个ADC2的最佳缓解时间（或第二个ADC2的治疗时间）少于60天而出现疾病进展。
研究结果
基于基因分型，研究者确定了4种不同的TOP1突变：S57C、R364H、W401C、G359E，其在ADC治疗后发生疾病进展患者中的频率为6.0%（4/67），而在TCGA数据库中原发性乳腺癌患者中的频率为0.5%。目前已知，其中的两种突变导致与DNA骨架（G359）或拓扑异构酶抑制剂本身（R364）形成直接的相互作用。
对于临床耐药性，1名患者使用第二个ADC治疗时间较短，在1剂后因毒性停止使用；在另外3名患者中，2名患者在使用ADC后对ADC产生交叉耐药性，2种ADC均含有拓扑异构酶-I抑制剂。第一个ADC的中位持续时间为455天，而第二个ADC的中位持续时间为52天。最后，1名患者连续使用3种ADC（均含有拓扑异构酶-I抑制剂）治疗，发现随着ADC治疗的进行，TOP1 VAF不断升高。
研究结论
这是第一份描述在ADC选择压力下出现TOP1突变的报告[1]；研究同时也分析了使用拓扑异构酶-I抑制剂ADC后，对ADC产生交叉耐药性的影响。对于经拓扑异构酶-I抑制剂ADC治疗的患者，使用具有新型有效载荷的ADC可能更有效。未来，需要进一步的生物标志物分析，以进一步优化具有TOP1突变的晚期乳腺癌患者的ADC治疗顺序。
▌参考文献：
[1].Abelman R O，Barnes H，Medford A J，et al.TOP1 mutations mediate cross resistance to ADCs in metastatic breast cancer[J].Cancer Research，2024，84(6_Supplement):3888-3888.
[2].https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/her2-positive-breast-cancer/her2-positive-breast-cancer/first-and-second-lines
[3].中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.2024.3
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