对于HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+mBC）患者而言，多项指南推荐1线治疗采用曲妥珠单抗±帕妥珠单抗联合化疗方案；2线治疗主要包括T-DXd或T-DM1等ADC药物的应用[1-3]。然而，目前关于此类患者的治疗顺序以及真实世界有效性等方面的数据，仍相对有限。近期，一项来自美国的真实世界研究结果显示[4]，在接受2线治疗的患者中，大约有三分之二的患者会接受后续治疗。值得注意的是，病情进展是导致患者停止2线治疗的最常见原因。因此需要在2线治疗中及时选用最为有效的药物，从而助力患者获得更长治疗周期，以期延缓病情的进一步进展。
编者按：对于HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+mBC）患者而言，多项指南推荐1线治疗采用曲妥珠单抗±帕妥珠单抗联合化疗方案；2线治疗主要包括T-DXd或T-DM1等ADC药物的应用[1-3]。然而，目前关于此类患者的治疗顺序以及真实世界有效性等方面的数据，仍相对有限。近期，一项来自美国的真实世界研究结果显示[4]，在接受2线治疗的患者中，大约有三分之二的患者会接受后续治疗。值得注意的是，病情进展是导致患者停止2线治疗的最常见原因。因此需要在2线治疗中及时选用最为有效的药物，从而助力患者获得更长治疗周期，以期延缓病情的进一步进展。
研究背景
HER2阳性乳腺癌具有侵袭性，与肿瘤复发、转移以及死亡风险增加相关[5]。对于HER2+mBC患者而言，传统化疗的中位总生存（OS）仅为15个月[6]；随着靶向HER2的治疗方案的问世，这类乳腺癌患者在无进展生存（PFS）以及OS方面均获得了显著改善[4]。
目前而言，HER2+mBC患者的标准治疗方案包括一线使用曲妥珠单抗±帕妥珠单抗联合化疗，以及二线使用抗体偶联药物（ADC）等。其中，ADC的优势在于能够将细胞毒性有效载荷精准地递送至抗体成分所识别的细胞，从而能够最大程度地减少对正常细胞的损害，减少全身毒副作用[7]。其中，T-DM1于2013年获批，而第二种ADC药物T-DXd也于2022年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准[4]。
此前开展的DESTINY-Breast 03试验表明，与T-DM1二线治疗相比，T-DXd可显著降低疾病进展风险。研究结果表明，T-DXd的中位PFS可达28.8个月（T-DM1为6.8个月），中位OS为52.6个月（T-DM1为42.7个月）[8，9]。美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的治疗指南均将T-DXd列为HER2+mBC的首选2线治疗方案，同时将T-DM1列为推荐方案[1-3]。
然而，当前关于1线治疗后的治疗顺序以及临床结局的真实世界数据相对有限。鉴于2线HER2+mBC治疗格局已经发生变化，这些数据愈发引人关注。这项回顾性真实世界研究旨在深入了解HER2+mBC患者在1线进展后的治疗格局以及相关的2线临床结局，因为这些数据对于了解符合条件的患者能否及时获得有效靶向治疗至关重要[4]。
研究方法
在Syapse学习健康网络（LHN）数据库中，纳入了2014年1月至2021年2月期间开始二线治疗的HER2+mBC成年患者。临床特征包括激素受体状态、远处转移部位以及年龄等。治疗相关变量包括药物名称、药物开始及结束日期、治疗线数以及停药原因等。治疗方案分为HER2靶向治疗（包括曲妥珠单抗或其生物仿制药、帕妥珠单抗、T-DM1、T-DXd、拉帕替尼、马吉妥昔单抗、奈拉替尼、图卡替尼或吡咯替尼等），化疗方案，其他靶向治疗方案等。二线治疗相关的临床结局指标，具体包括至治疗停止时间（TTD）、至下次治疗时间（TTNT）以及真实世界无进展生存期（rwPFS）。
研究结果
基线特征
该研究共纳入312名HER2+且针对转移性乳腺癌接受2线及以上治疗的患者。中位随访时间为22个月。患者诊断为mBC时的中位年龄为57岁。多数患者为白人（占比69%）、非西班牙裔（占比86%），居住在中西部（占比89%），并且为新发转移性疾病（占比62%）。在开始二线治疗时，54%的患者为ER阳性，34%的患者属于ER、PR及HER2“三阳性”；超过半数的患者（56%）在初次诊断时已经绝经；超过三分之二（69%）的患者在初次诊断时即为转移性疾病（白人对应的比例为62%）。基于曲妥珠单抗的2线治疗亚组患者特征相似。
转移前治疗
114/312名患者为复发性转移性疾病。绝大多数（107/114，占比94%）接受了原发灶肿瘤切除，并且其中75%的患者接受了乳房切除术。一半的患者（59/114）接受了新辅助治疗，其中73%（43/59）为HER2靶向治疗。75%（85/114）的患者接受了辅助治疗，其中51%（43/85）接受了HER2靶向药物治疗。在全部312名患者中，约有三分之二（63%）接受了原发部位的放射治疗，且在基于曲妥珠单抗的2线治疗亚组中也观察到了类似比例，但仅有60%（12/20）的新辅助治疗患者以及38%（13/34）的辅助治疗患者接受了HER2靶向治疗。
转移性乳腺癌的系统治疗
312名患者中超过一半（54%）自2018年起开始接受2线治疗；其中37%的患者仅接受了2线治疗，29%的患者仅接受了3线治疗，而35%的患者接受了4线及以上治疗。基于曲妥珠单抗的2线治疗亚组分布情况类似。
在1线治疗中，87%的所有患者以及82%的基于曲妥珠单抗的2线治疗亚组患者接受了HER2靶向治疗。大多数患者接受了基于曲妥珠单抗的治疗方案（所有患者中的比例为78%；基于曲妥珠单抗的2线亚组比例为68%）。在所有患者中，1线最常见的3种治疗方案依次为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉烷（40%），曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉烷+卡铂（11%），曲妥珠单抗单药治疗（10%）。一半患者（52%）接受了一线标准治疗，包括紫杉烷+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）联合或不联合其他药物。对于基于曲妥珠单抗的二线治疗亚组，一线治疗的最常见方案分别是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉烷（28%）、曲妥珠单抗单药治疗（14%）以及T-DM1（9%）。在一线方案中，7%的患者接受了T-DM1治疗；在HER2靶向单药治疗组的比例为15/51；在HER2靶向联合治疗组的比例为7/222。
△所有人群中的一线治疗、二线治疗和三线治疗方案的分布情况（接受2线及以上治疗转移性乳腺癌）
在所有312名患者中，89%的二线治疗为HER2靶向治疗，其中42%接受了含T-DM1的方案，37%接受了基于曲妥珠单抗的方案。最常见的治疗方案依次为联合或不联合内分泌治疗的T-DM1（29%）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉烷（10%）以及T-DM1+曲妥珠单抗（8%）。在二线治疗中，20%（64/312）的患者接受了标准的T-DM1单药治疗；然而，另外22%（68/312）的患者同时接受了T-DM1和另一种方案。在基于曲妥珠单抗的二线治疗亚组，最常见的方案分别是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉烷（28%）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（11%）以及曲妥珠单抗+拉帕替尼（6%）。二线治疗中43%的患者接受了基于ADC的方案；在HER2靶向单药治疗组的比例为65/103，而在HER2靶向联合治疗组的比例为65/175。
63%（197/312）的患者接受了三线治疗，大多数患者继续接受HER2靶向方案（所有患者中该比例为84%；基于曲妥珠单抗亚组为86%）。多数患者在三线治疗中接受了基于曲妥珠单抗的方案（41%，80/197）或含T-DM1的方案（23%，46/197）。在基于曲妥珠单抗亚组，患者更有可能在三线治疗中接受基于T-DM1的方案（44%，33/75）或基于曲妥珠单抗的方案（39%，29/75）。三线治疗中，所有患者中最常见的方案依次为T-DM1（19%）、T-DXd（10%）以及卡培他滨+拉帕替尼（8%）；而基于曲妥珠单抗亚组的最常见方案分别为T-DM1（35%）、T-DM1+曲妥珠单抗（7%）以及哌柏西利（4%）。在接受HER2靶向单药治疗的患者中，45/61接受了ADC；在接受HER2靶向联合方案治疗的105名患者中，23名接受了ADC。
2线治疗停药原因
随访结束时，全人群中仅有12%的患者以及基于曲妥珠单抗的二线治疗亚组中仅有18%的患者在继续使用2线治疗方案。多数患者已停用2线治疗（全人群为88%；基于曲妥珠单抗2线治疗亚组为82%）。在全人群274名停用2线治疗的患者中，20%于二线治疗期间或完成2线治疗后死亡，8%未接受进一步治疗，72%开始接受新一轮治疗。基于曲妥珠单抗的2线治疗亚组情况类似。全人群中停用2线治疗的前三位最常见原因依次为肿瘤进展/恶化（47%）、不耐受或出现毒性且无疾病进展证据（17%）以及按计划结束治疗（9%）。以曲妥珠单抗为基础的2线治疗组因相似因素（前3大原因）停止2线治疗，不过完成计划治疗的患者比例较高（20%）。
2线相关临床结局
中位至治疗失败时间（TTD）为7.2个月。中位至下阶段治疗时间（TTNT）为10.6个月。中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为7.9个月。在116名基于曲妥珠单抗的2线治疗亚组，中位TTD为10.6个月；中位TTNT为14.9个月；中位rwPFS是13.6个月。
△HER2+mBC二线治疗的临床结局和从二线治疗开始至事件发生的中位月数
研究结论
这项观察性研究分析了美国各地临床实践中接受常规治疗的HER2+mBC患者。结果显示，多数患者（88%）停止了2线治疗，中位至停止时间为7.2个月（95%置信区间：6.5-8.9个月）。疾病进展以及对当前治疗的不耐受或毒性是导致治疗停止的最常见原因，这表明二线治疗的有效性和耐受性仍面临挑战。值得注意的是，在274名停止2线治疗的患者中，20%在治疗期间或治疗后死亡。此外，有2/3的二线治疗患者继续接受了后续治疗。
此项研究结果提示，真实世界中的同期标准治疗方案遵守程度适中，52%的患者在一线治疗中接受了THP方案，21%的患者在二线治疗中接受了T-DM1单药治疗。值得一提的是，该分析早于指南更新的时间，目前指南已建议对接受抗HER2方案治疗的mBC HER2+患者使用T-DXd。此外，治疗实践中的差异可能源于需要在疗效和毒性之间寻求平衡，因为关于治疗顺序或转移乳腺癌的最佳治疗线数的证据有限[4]。
总之，美国真实世界中的治疗模式和临床结局分析强调了及时采用最有效药物进行2线治疗的必要性，以使患者获得更长的治疗时间，并延缓病情进展。
参考文献
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