《自然-医学》(Nature Medicine，IF=50.0)于2025年7月10日在线发布了北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头的“A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma:a phase 1b trial”。该研究聚焦新型靶向EGFR和HER3的双靶点抗体-抗体偶联药物（ADC）BL-B01D1，初步验证了其在晚期食管鳞癌（ESCC）客观缓解率可达29.3%，安全性可控，具有良好的临床应用前景，为食管鳞癌患者提供了潜在的创新治疗方向。
编者按：《自然-医学》(Nature Medicine，IF=50.0)于2025年7月10日在线发布了北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头的“A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma:a phase 1b trial”。该研究聚焦新型靶向EGFR和HER3的双靶点抗体-抗体偶联药物（ADC）BL-B01D1，初步验证了其在晚期食管鳞癌（ESCC）客观缓解率可达29.3%，安全性可控，具有良好的临床应用前景，为食管鳞癌患者提供了潜在的创新治疗方向。
研究背景
食管鳞癌（ESCC）是全球常见的恶性肿瘤，免疫联合铂类为其一线标准治疗方案，但仅有约10%-20%的患者可实现长期生存，大部分患者仍面临耐药困境。在二线治疗方面，伊立替康单药客观缓解率（ORR）不足10%，长期缺乏有效的治疗选择，患者生存改善举步维艰。因此，亟需开发创新治疗策略以破解现有疗法的双重困境——耐药瓶颈与生存获益局限，以提高食管鳞癌患者的生存率。
值得注意的是，50%-70%ESCC存在EGFR过表达，此特征与肿瘤侵袭性强、预后不良密切相关。然而，传统抗EGFR药物（西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼等）临床获益有限。近期研究发现EGFR与HER3在消化道肿瘤共表达频率高，共同驱动疾病进展。临床前证据揭示同时阻断EGFR和HER3双靶点可有效克服耐药机制，更大程度杀伤肿瘤细胞，为破解治疗困局提供新方向。
在此背景下，我国原研首创的EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1应运而生，由EGFR×HER3双特异性抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Ed-04通过可裂解连接子偶联而成，药物抗体比（DAR）为8。EGFR×HER3双抗特异性结合EGFR和/或HER2受体，通过内吞作用进入肿瘤细胞，使四肽连接子裂解释放细胞毒载荷Ed-04。此外，EGFR×HER3双抗Fc区还可介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），增强抗肿瘤效果。基于BL-B01D1在临床前研究中展现的对肺癌、鼻咽癌、尿路上皮癌等多瘤种治疗潜力，本研究评估了其对转移性ESCC的有效性与安全性。
研究方法
BL-B01D1-103研究是一项开放标签、多中心、两阶段设计的Ⅰa/Ⅰb期临床研究。根据Ⅰa期剂量探索研究的初步数据，将2.5mg/kg（第1、8天静脉输注，21天为一个治疗周期）确立为II期推荐剂量（RP2D）。考虑到转移性食管鳞癌患者普遍存在营养不良及治疗耐受性差等临床挑战，此项Ib期研究设置2.0mg/kg与2.5mg/kg两个剂量组，旨在评估RP2D对该人群的适用性，并系统考察BL-B01D1在转移性食管鳞癌患者中的安全性、耐受性及疗效，同时探索潜在的疗效预测标志物。
研究结果
2022年12月12日至2023年12月4日，研究共纳入82例转移性食管鳞癌患者，予以BL-B01D1 2.0mg/kg组（22例）或2.5mg/kg组（60例），37.8%的患者既往接受过1线系统治疗，62.2%的患者接受过≥2线系统治疗，95.1%的患者对既往免疫检查点抑制剂联合化疗方案（如PD-1/L1单抗联合铂类药物）耐药。截至2024年9月30日，仍有11例患者持续接受治疗。
安全性分析显示，在2.5mg/kg剂量组中，所有等级治疗相关不良事件（TRAE）以血液学毒性为主，最常见的为贫血（85.0%）、血小板减少症（58.3%）、白细胞减少症（56.7%）及中性粒细胞减少症（46.7%）。≥3级TRAE发生率为63.3%，其中贫血为28.3%，白细胞减少和血小板减少症均为18.3%，中性粒细胞减少症为16.7%。43.3%的患者因TRAE下调剂量。
在2.0mg/kg组中，最常见的所有等级TRAE为贫血（86.4%）、白细胞减少和乏力（各45.5%）。≥3级TRAE发生率为45.5%，其中贫血为27.3%、淋巴细胞计数减少为13.6%、白细胞减少和中性粒细胞减少均为9.1%。
另外，全人群共报告3例间质性肺病（ILD），其中2.5mg/kg组出现1例2级和1例3级ILD（均有胸部放疗史，经糖皮质激素治疗后缓解），2.0mg/kg组发生1例5级致死性ILD（无放疗史，患者拒绝评估后进展为重症肺炎）。
肿瘤缓解状况
疗效方面，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1，共73例患者纳入分析。客观缓解率（ORR）为35.6%，确认的客观缓解率（cORR）为32.9%，疾病控制率（DCR）为71.2%，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月，中位总生存期（mOS）为6.9个月，中位缓解持续时间（mDOR）为6.7个月。
2.0mg/kg和2.5mg/kg两剂量组间存在显著差异。在2.5mg/kg组的53例可评估患者中，cORR达39.6%，DCR 79.2%，mPFS 5.4个月，mOS 11.5个月；而2.0mg/kg组的20例可评估患者中，cORR仅为15.0%，DCR 50.0%，mPFS 2.7个月，mOS 5.6个月。值得注意的是，2.0mg/kg组患者基线治疗负担更重（45.5%接受≥3线治疗vs 2.5mg/kg组23.3%）。
两剂量组PFS和OS
对2.5mg/kg和2.0mg/kg两剂量组进行综合评估：两剂量组TRAE均以可控的血液学毒性为主（2.5mg/kg组≥3级TRAE 63.3%vs 2.0mg/kg组45.5%），但2.5mg/kg组展现显著临床优势——cORR提高2.6倍（39.6%vs 15.0%），DCR提升29.2%（79.2%vs 50.0%），mOS实现翻倍增长（11.5 vs 5.6个月）。探索性分析表明，EGFR、HER3蛋白表达水平与临床疗效无显著相关性，亚组分析中各因素（包括年龄、ECOG评分、转移器官数量等）均未影响疗效趋势。基于上述证据，最终确立2.5mg/kg（第1、8天给药，21天周期）作为食管鳞癌患者的RP2D，相关III期注册临床研究已正式启动。
研究结论
基于本研究数据，BL-B01D1在经治转移性食管鳞癌患者中实现39.6%的cORR，较现有二线单药化疗（伊立替康ORR<10%）有极大提升，且安全性特征以可控的血液学毒性为主。尤其值得关注的是，入组患者中95.1%对PD-1/L1抑制剂联合化疗耐药，这意味着BL-B01D1或可克服免疫检查点抑制剂的原发/继发耐药困境。BL-B01D1在转移型食管鳞癌患者中展现出可控的安全性与显著抗肿瘤活性，尤其为既往免疫治疗失败人群提供了突破性治疗选择。为加速这一创新疗法的临床转化，由沈琳教授牵头的针对ESCC二线治疗的III期随机对照研究BL-B01D1-305（NCT06304974）已在全国多家中心启动，将加速填补ESCC双靶ADC治疗空白，为免疫耐药患者建立新治疗范式。
参考文献：
Liu，C.，Liu，D.，Ji，Y.et al.A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma:a phase 1b trial.Nat Med(2025).https://doi.org/10.1038/s41591-025-03792-7
阅读原文：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03792-7#Sec2
京公网安备 11010502033352号