A novel risk factor panel predicts early recurrence in resected pancreatic neuroendocrine tumors

J Gastroenterol  [IF=5.825]

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）是源自胰岛神经内分泌细胞的惰性胰腺肿瘤。到目前为止，还缺乏可靠的预测因素来识别肿瘤治愈性切除后的高风险复发患者。本研究旨在确定高风险PanNET的独立预测因素和术后的患者结局。

研究分析了319名（推导队列，队列1）和106名（验证队列，队列2）接受胰腺切除术的PanNET患者的相关临床病理参数。使用Cox回归评估了肿瘤特征与无复发生存（RFS）和总生存（OS）的关系。

结果提示，PanNET 3级(G3)、胰腺导管扩张和周围神经侵犯是RFS的独立预后因素，与PanNET治愈性切除后的早期（1.5年内）复发显著相关（P值分别为：P=0.019， P < 0.001， 和 P < 0.001）。利用这些因素，我们建立了一个新的风险因素组（R-panel），它可以预测早期复发（P < 0.001，HR=15.02，95%CI：5.76~39.19）。这个R-panel的预测准确性很好，其C-index为0.853，高于AJCC TNM分期（0.713）。我们进一步建立了一个结合R-panel评分和TNM分期的综合分期系统，可提高TNM分期的预测概率。最后，我们的分析表明，在具有上述危险因素的患者中，用长效生长抑素类似物（SSA）进行辅助治疗可显著减少术后复发（P < 0.001），并延长长期生存（P=0.021）。

总之，该研究确定了一个新的风险因素组，其中包括PanNET G3、胰腺导管扩张和周围神经侵犯；该风险因素组可预测PanNET治愈性切除后的早期复发。具有这些风险因素的患者可以从长效SSA的辅助治疗中获益。

图1. 不同风险因素亚组的无复发生存和总生存（推导队列1）

推导队列1中不同风险亚组（即I，无风险因素；II，1个风险因素；III，2个风险因素；IV，3个风险因素）患者的（a）无复发生存和（b）总生存曲线，这些风险亚组是基于以下早期复发预测因素组合而成：PanNET G3，胰管扩张和神经周围浸润

图2. 术后早期复发的预测

（a）危险因素组合（R-panel）评分预测术后早期复发的诺莫图描述；（b）R-panel评分的ROC分析以确定最佳临界点，旨在确定早期复发的高危患者。在a中，总分来自存在或不存在每个风险因素的评分点，并反映早期复发的概率。在b中，ROC曲线下面积为0.865

Predicting Metastasis Risk in Pancreatic Neuroendocrine Tumors Using Deep Learning Image Analysis

Front Oncol. [IF=4.848]

PanNET是胰腺肿瘤的第二常见类型，其预后差异显著，高达15%的患者发生转移。尽管PanNET的某些形态学特征与患者预后相关，但目前还没有基于形态学的预后标志物。鉴于目前的临床组织病理学指标无法识别高危PanNET患者，因此需要开发准确的预后生物标志物。这项发表在Front Oncol 的研究，描述了一种新的机器学习，使用来自整个组织切片形态学信息的多分类通道来预测转移风险。

使用89例PanNET患者手术切除组织的数字图像。提取病理学家注释的区域以训练卷积神经网络(CNN)来识别由PanNET、间质、正常胰腺实质和脂肪组成的切片。计算注释癌症或间质切片和患者转移状态被用来训练CNN计算基于区域的转移风险评分。对整个切片的转移概率得分进行汇总，以预测转移风险。

结果显示，CNN对不同组织的鉴别能力较高(每片准确率>95%，全片肿瘤区域Jaccard指数=79%)。当研究者比较发生转移患者和未发生转移患者的组织时，具有高评估概率的癌症和间质部分的F1得分分别为0.82和0.69。最终模型确定了低风险(n=76)和高风险(n=13)患者，以及校正常见临床病理变量后预测的无转移生存率(风险比：4.71)，尤其是在I/II级患者中。

综上，本研究中新的、多分类的、深度学习通道利用手术切除的PanNET的切片，能够预测PanNET患者的转移风险。本研究结果提示PanNET组织中存在预后形态学模式，这些模式可能有助于指导临床决策。

图3. 不同切片的转移风险

图4. PanNET转移风险预测模型的单变量和多变量分析：(A) 所有患者和(B)低级别(I/II)患者。研究的最终模型是根据LOOCV在测试切片上的性能从其他模型中选择的决策树

Systematic Review and Metaanalysis of Lymph Node Metastases of Resected Pancreatic Neuroendocrine Tumors

Ann Surg Oncol.  [IF= 4.061]

PanNET的最佳手术方案尚不清楚。然而，目前指南建议对无功能的小PanNET(NF-PanNET)采用观察等待策略。这项发表在Ann Surg Oncol 的研究，旨在探讨PanNET淋巴结转移(LNM)的危险分层及预后意义，以指导淋巴结清扫的决策。

在MEDLINE和Web of Science数据库中系统地检索报告切除PanNET中LNM危险因素或LNM患者生存率的研究。根据肿瘤特征计算LNM的加权平均发生率。进行随机荟萃分析，计算合并风险比(HR)及其95%置信区间(CI)，以确定LNM对总生存(OS)的影响。在亚组分析中，评估NF-PanNET。

研究纳入5883篇文献中，包括98篇回顾性研究的13374例PanNET切除术患者。所有PanNET中，小PanNET(≤ 2cm)的加权中位LNM率为11.5%，G1 PanNET的加权中位LNM率为15.8%。NF-PanNET中，小PanNET的LNM率为11.2%，G1 PanNET为10.3%。所有PanNET(HR 3.87，95%CI 3.00–4.99，P<0.001)和NF-PanNET(HR 4.98，95%CI 2.81–8.83，P<0.001)的LNM与更差的OS相关。

综上，LNM也可能普遍存在于小肿瘤且分化良好的PanNET中，并且与更差的预后相关。应该重新评估小NF-PanNET的观察和等待策略，患者可以考虑肿瘤切除和淋巴结清扫。未来需要开展前瞻性和对照研究。

图5. 所有PanNET的淋巴结转移率按临床病理因素(肿瘤大小、肿瘤分化、肿瘤位置、肿瘤质地和肿瘤亚型)分层。柱状图表示合并的复发率，而误差线表示标准差。NF，无功能

图6. NF-PanNET淋巴结转移率，根据临床病理因素(肿瘤大小、肿瘤分化、肿瘤位置、肿瘤质地和肿瘤亚型)分层。柱状图表示合并的复发率，而误差线表示标准差。NF，无功能

图7. 比较所有淋巴结转移阳性和阴性PanNET的生存分析森林图。所有PanNET淋巴结转移与RFS(P＜0.001)和OS(P<0.001)显著相关。RFS，无复发生存率；OS，总生存期

图8. 比较淋巴结转移阳性和阴性NF-PanNET的生存分析森林图。NF-PanNET淋巴结转移与低RFS(P<0.001)和OS(P<0.001)显著相关。RFS，无复发生存率；OS，总生存期

Clinical Prognosticators of Metastatic Potential in Patients with Small Pancreatic Neuroendocrine Tumors

J Gastrointest Surg.  [IF=2.573]

虽然普遍认为T1(≤2cm)无功能胰腺神经内分泌肿瘤(NF-PanNET)应该采取观察策略，但T1肿瘤患者中定义不明确的亚组会发生转移。发表在J Gastrointest Surg 的该研究，旨在通过临床因素识别这些患者。

患者来自监测、流行病学和结果(SEER)数据库，且于1998年至2014年被诊断为NF-PanNET，大小≤2cm并接受了原发性肿瘤切除。进行二元logistic回归分析以评估与病理性淋巴结转移和全身转移相关的因素。

共鉴定612例T1 NF-PanNET患者。其中淋巴结转移72例(11.7%)，远处转移(M1)35例(5.7%)。在多变量分析中，肿瘤位于胰体(OR 1.903，P=0.03)(OR 1.407，P=0.038)或胰尾(OR 1.258，P=0.04)(OR 1.612，P=0.021)；肿瘤III-IV级(OR 2.042，P=0.022)(OR 5.379，P≤0.001)；年龄较小(OR 0.963，P=0.01)(OR 0.919，P=0.009)分别与淋巴结转移和M1疾病相关。

尽管大多数低转移潜能的≤2cm NF-PanNET会选择观察等待，但高级别(III–IV)胰体/尾肿瘤的、年轻的患者转移性疾病的风险增加，表明应该优先进行个体化风险分层。

图9. 根据淋巴结状态分层的疾病特异性生存率(a)和总生存率(b)的Kaplan-Meir曲线

图10. 根据高危特征分层(胰体/尾和III级–IV)的患者与所有其他患者的疾病特异性生存率(a)和总生存率(b)的Kaplan-Meir曲线

CD47 expression and CD163+ macrophages correlated with prognosis of pancreatic  neuroendocrine tumor

BMC Cancer. [IF=3.15]

最近的研究表明，CD47和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在各种人类恶性肿瘤的预后和免疫治疗中具有重要作用。然而，CD47的表达和CD163+ TAMs在PanNET中的临床意义仍不清楚。

在这项研究中，收集了47个分化良好的PanNET切除标本。用免疫组化法评估CD47和CD163+巨噬细胞的表达，并与临床病理特性相关联。

所有的PanNET和邻近的正常胰岛都出现了CD47的阳性染色。与正常胰岛相比，CD47在PanNET中呈过度表达（P = 0.0015）。在本组病例中，分别有36.2%、59.6%和48.9%的病例发现有淋巴结转移（LNM）、淋巴管浸润（LVI）和神经周围浸润（PNI）。有趣的是，具有LNM、LVI或PNI的PanNET的CD47的H分数明显低于没有LNM（P =0.035）、LVI（P=0.0005）或PNI（P=0.0035）的PanNET。疾病进展（复发/死亡）患者的PanNET也显示CD47的表达明显低于没有进展的患者（P=0.022）。相比之下，CD163+巨噬细胞的数量在LNM、LVI和PNI的病例中明显更高。

该研究数据表明，相对低的CD47表达和高的CD163+ TAMs可能作为PanNET预后不佳的指标。

图11. IHC检测人正常胰腺和PanNET中CD47的特征。a.CD47在正常胰腺组织（X100）中的表达。b.PanNET和癌旁正常胰腺组织中CD47表达的代表性图像（X200）。c.高倍视野下细胞膜和细胞质中的CD47表达（X400）。d.正常胰岛和PanNET中CD47的H评分。e、f和g显示PanNET（X200）中CD47染色的强度。h. PanNET（X400）中的CD163 + TAM。*显著性差异，p<0.05，非配对t检验

Microscopic Invasion of Nerve Is Associated With Aggressive Behaviors in Pancreatic Neuroendocrine Tumors

Front Oncol.  [IF=4.848]

神经侵犯在癌症中的作用已有报道。很少有研究表明神经侵犯与NET患者的生存率相关。发表在Front Oncol 的该研究，旨在探讨PanNET中神经侵犯与侵袭性行为的关系。

排除活检和组织学资料缺失的患者后，回顾性分析197例PanNET手术患者的临床资料。获取人口学数据和组织学数据。侵袭性的定义是基于胰腺外侵犯，包括血管侵犯、器官侵犯和淋巴结转移。采用Logistic回归分析确定侵袭行为的危险因素。利用受试者工作特征(ROC)曲线来显示列线图在评估PanNET侵袭行为方面的性能。PanNET神经侵犯组淋巴结转移、器官侵犯、血管侵犯的发生率明显高于无神经侵犯组(P<0.05)。G3肿瘤较G1/G2更易发生神经侵犯(P<0.01)。校正了所有肿瘤和G1/G2肿瘤中可能的共同因素后，肿瘤大小、肿瘤分级和神经侵犯是影响侵袭行为的独立相关因素(P<0.05)。研究开发了两个列线图用于预测侵袭行为。整体人群ROC曲线下面积为0.84(95%CI：0.77~0.90)，G1/G2 PanNET患者为0.84(95%CI：0.78~0.89)。

神经侵犯与PanNET的侵袭行为有关。基于肿瘤大小、分级和神经侵犯的列线图能良好的预测PanNET的侵袭行为。

表1. Logistic回归分析评估G3 PanNET患者的侵袭行为(n=50)

图12. PanNET侵袭行为的列线图(左)和校正曲线(右)。神经侵犯(神经)、肿瘤大小、肿瘤分级均纳入分析

图13. G1/G2期PanNET侵袭行为的列线图(左)和校正曲线(右)

图14. 受试者工作特征(ROC)曲线评估列线图在PanNET侵袭行为评估中的应用。整体人群曲线下面积为0.84(95%CI：0.78~0.89)，G1/G2 PanNET患者曲线下面积为0.84(95%CI：0.78~0.89)