晚期乳腺癌患者脑转移发生率仅次于肺癌，其中HER2阳性晚期乳腺癌更容易出现脑转移。目前指南推荐的治疗仍以全脑放疗、立体定向放疗和外科手术等局部治疗为主要手段。但近些年来随着新型HER2靶向治疗的问世，系统治疗也成为HER2阳性乳腺癌脑转移的重要治疗手段之一。今日，河南省肿瘤医院闫敏教授团队发表的一项综述[1]，总结了T-DXd治疗乳腺癌脑转移的临床研究进展。《肿瘤瞭望》特邀闫敏教授进一步分享这些研究进展如下。
编者按：晚期乳腺癌患者脑转移发生率仅次于肺癌，其中HER2阳性晚期乳腺癌更容易出现脑转移。目前指南推荐的治疗仍以全脑放疗、立体定向放疗和外科手术等局部治疗为主要手段。但近些年来随着新型HER2靶向治疗的问世，系统治疗也成为HER2阳性乳腺癌脑转移的重要治疗手段之一。今日，河南省肿瘤医院闫敏教授团队发表的一项综述[1]，总结了T-DXd治疗乳腺癌脑转移的临床研究进展。《肿瘤瞭望》特邀闫敏教授进一步分享这些研究进展如下。
DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20241213-02830
01
《肿瘤瞭望》：首先，能否介绍一下乳腺癌脑转移的预后和诊疗现状？
闫敏教授：乳腺癌是较常发生脑转移的实体瘤之一，在HR+/HER2-mBC中，脑转移发生率约为15%，而在mTNBC、HR-/HER2+mBC中，脑转移发生率较高可超过30%[2]。乳腺癌脑转移患者预后较差，HR-/HER2+mBC患者的中位OS为11-13个月，HR+/HER2-mBC患者的中位OS为7-9个月，mTNBC不足5个月[3]。
在治疗方面，由于血脑屏障（BBB）结构的存在，导致大部分药物很难在脑内达到有效的治疗浓度，目前乳腺癌脑转移治疗仍采取局部治疗方法优先的策略。近年来，在HER2+mBC领域，各类抗HER2治疗取得了突破性进展，为患者提供了全身治疗选择。其中，小分子TKI的BBB通透性较好，LANDSCAPE、PERMEAT、HER2CLIMB等研究，在稳定性或活动性脑转移患者中显示了积极的抗肿瘤活性[4-7]，这些小分子TKI药物联合方案不但取得了较高的客观缓解率（ORR），不同程度地延长了患者的中位无进展生存期（PFS），为3.1~10.9个月，也延长了脑转移患者的总生存，最长达到了35.9个月[7]。
传统大分子单抗的BBB通透性较差，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单克隆抗体的CNS-ORR仅为11%[8]；而T-DM1的疗效提升较为有限，ORR为21.4%，中位PFS为5.5~5.9个月[9-10]。但随着T-DXd等新一代ADC的问世，其在乳腺癌脑转移患者中也取得了积极疗效，无论是稳定性或活动性脑转移，不同HER2表达水平，以及脑膜软脑膜转移等患者中，T-DXd均展示了不俗的疗效表现。我们在综述中也阐释了T-DXd对乳腺癌脑转移治疗有效的可能机制，如肿瘤转移过程以及放疗可能导致的BBB通透性变化，以及T-DXd的高药物抗体比（DAR）和旁观者效应等，都可增加脑肿瘤局部的药物浓度。
02
《肿瘤瞭望》：HER2阳性乳腺癌是最常发生脑转移的乳腺癌分子亚型，能否结合您发表的综述，介绍一下T-DXd在此类脑转移患者中的研究进展？
闫敏教授：HER2+乳腺癌是最常发生脑转移的乳腺癌分子亚型，而且有不少HER2 TKI被证实具有中枢神经系统（CNS）治疗活性，T-DXd在这个领域也积累了丰富的循证医学证据，我们在综述中，总结了已经报道的DB-01、02、03、07、12系列研究的脑转移数据以及部分研究的汇总分析，以及多项小样本前瞻性研究、真实世界研究、荟萃分析。
其中，较为受临床关注的是3b/4期DB-12研究，这也是T-DXd目前在脑转移人群中开展的最大规模的前瞻性临床研究，在该研究的263例基线伴脑转移队列患者中，有157例为稳定性脑转移，106例活动性脑转移。总体上，该队列患者接受T-DXd治疗的中位PFS长达17.3个月，ORR为51.7%，其中稳定性和活动性脑转移的ORR分别为49.7%和54.7%；CNS-ORR为71.7%，其中稳定性和活动性CNS-ORR分别为79.2%和62.3%）[11]。
△DB-12研究设计（左图）及基线脑转移队列的PFS（右图）
从临床试验到真实世界研究，均显示T-DXd在HER2+乳腺癌脑转移中有非常好的颅内和颅外控制作用，包括对稳定性和活动性脑转移均有较好的治疗效果。目前，T-DXd和小分子TKI在HER2+的脑转移均显示不错的疗效，二者联合治疗能否进一步提高疗效？我们在综述中也展望了HER2CLIMB-04、DB-07此类大小分子联合治疗的研究。
03
《肿瘤瞭望》：对于HR+和三阴性乳腺癌，此类脑转移患者缺乏有效的全身治疗药物；此外，软脑膜转移（LMD）是临床最为棘手的脑转移类型之一。针对这些难治性的乳腺癌脑转移，T-DXd又积累了哪些循证医学证据？
闫敏教授：HER2低表达的脑转移患者，以往主要按照TNBC或HR+/HER2-乳腺癌进行全身治疗，这两种亚型的乳腺癌脑转移仍缺乏具有CNS活性的新型药物。DB-04研究证实了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效。该研究中35例基线有脑转移患者的亚组分析显示，T-DXd组的CNS-ORR显著高于化疗组，分别为25.0%vs 0，其中完全缓解（CR）率达16.7%；在生存获益方面，T-DXd组的CNS-PFS为9.7个月，中位OS为16.7个月，达到了与总人群一致的水平[12-13]。此外，综述中还介绍了DAISY、DEBBRAH等研究中，T-DXd治疗HER2低表达脑转移患者的疗效。
硬膜、蛛网膜以及蛛网膜下腔等LMD转移性疾病是临床较为棘手的脑转移类型，目前临床主要使用全身治疗联合鞘内治疗、放疗等有限的治疗手段。由于颅内高压、神经占位效应明显，导致患者症状严重、生活质量和生存预后都非常差，其中HER2阳性LMD患者的OS仅为4.4个月。我们在综述中，也介绍了DEBBRAH、ROSET-BM等小样本研究，而尤其ROSET-BM研究的19例患者中，CNS-ORR和中位PFS分别达到了77.8%和17.5个月[14]。这些结果表明T-DXd对脑膜转移患者具有一定的治疗效果。
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《肿瘤瞭望》：基于上述研究进展，T-DXd对临床实践产生了怎样的影响？您认为未来乳腺癌脑转移领域的ADC治疗，还有哪些重要的研究探索方向？
闫敏教授：随着众多循证医学证据的积累，尤其是DB-12研究的积极结果，T-DXd等系统治疗的进步已经对乳腺癌脑转移的临床实践产生影响：（1）对于HER2+的乳腺癌脑转移患者，CBCS&CSOBO、CSCO-BC、ABCC等权威指南，均提出了在局部治疗基础上联合具有抗HER2治疗活性的全身治疗，不急需放疗或手术的患者可以优先考虑系统治疗，T-DXd以及小分子TKI已经改变了HER2阳性脑转移治疗的临床实践[15-17]。（2）对于HER2-的乳腺癌脑转移患者，2025年CSCO-BC指南也增加了T-DXd作为HER2低表达脑转移患者的全身治疗选择[15]，而且2025年CSCO-BC指南更新首次将药物治疗推荐与局部治疗推荐分开单列，强调了诊疗方向从过去以局部治疗为优先，向现在个体化选择、局部治疗和系统治疗并重的变化。
∇2025 CSCO BC指南：乳腺癌脑转移抗HER2靶向治疗推荐
随着T-DXd和TKI等全身治疗药物在脑转移患者中展现的积极疗效，乳腺癌脑转移未来能否像颅外转移疾病一样，采用“以系统治疗为主、局部治疗为辅”的治疗策略，是值得探讨的方向。尤其对于无症状或症状可控不急需局部治疗的脑转移患者，优先给予具有良好中枢活性的系统治疗，控制脑转移的同时，减少局部治疗带来的记忆力下降、反应迟缓等中枢神经系统副作用，已成为HER2阳性乳腺癌脑转移患者的可选择治疗方案之一。此外，系统治疗和局部治疗联合的治疗策略和适用人群，也值得进一步探索，T-DXd与立体定向放射治疗联合使用的疗效和安全性的研究正在进行中。
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闫敏教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任
主任医师、医学博士、硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南省肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会副主任委员
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