《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》发布后，为进一步提高指南的实施效果，中国乳腺病理学组通过问卷调查广泛征集全国病理医师的反馈，分析并总结出病理实践中的7个热点问题并于日前发表于《中华病理学杂志》——《乳腺癌HER2检测指南（2024版）发布后的热点问题》。本文旨在对2024版指南相关内容及及热点问题进行总结，以期为病理医师与临床工作者提供清晰的实践参考，促进HER2检测质量的整体提升与个体化诊疗的精准实施。
编者按：《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》发布后，为进一步提高指南的实施效果，中国乳腺病理学组通过问卷调查广泛征集全国病理医师的反馈，分析并总结出病理实践中的7个热点问题并于日前发表于《中华病理学杂志》——《乳腺癌HER2检测指南（2024版）发布后的热点问题》。本文旨在对2024版指南相关内容及及热点问题进行总结，以期为病理医师与临床工作者提供清晰的实践参考，促进HER2检测质量的整体提升与个体化诊疗的精准实施。
一、《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》更新背景与意义
随着乳腺癌靶向治疗药物如抗体偶联药物（ADC）的快速发展，HER2低表达及超低表达患者逐渐成为治疗新焦点。传统HER2二分法（阳性/阴性）已无法满足精准治疗需求，临床对检测的敏感性与一致性提出更高要求。在此背景下，中华医学会病理学分会乳腺疾病学组、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组联合中国临床肿瘤学会（CSCO）病理专家委员会，历时近3年，组织开展多轮研讨与论证，在广泛征求临床及病理专家意见的基础上，于2024年12月正式发布《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》（简称2024版指南）。2024版指南旨在融合国际标准与中国临床实践，提升HER2检测的规范性与可操作性，为个体化治疗提供可靠依据。
二、HER2检测指南更新要点概述
2024版指南在保持与2023版美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）乳腺癌HER2检测指南核心判读原则一致的基础上，结合中国多中心真实世界研究，提出十大更新要点。这些要点涵盖检测方法、检测时机、组织标本制备、判读流程、质量控制以及人工智能技术的应用等多个环节。相较于以往版本，本次更新更具操作性，更贴近中国病理实践，有力助力提升全国范围内HER2检测的一致性。
三、指南实施成效与培训推广
为更好地推动2024版指南的推广与落地应用，针对多学科讨论及培训过程中征集的判读难点，如染色信号微弱、表达异质性及特殊组织学类型等复杂染色形式，中国乳腺病理学组聚焦病理医师在实际工作中常见的困惑与评估难点，组织专家团队编写了《乳腺癌HER2判读标准》口袋书。
在指南推广过程中，陆续开展了系列线上、线下巡讲及专题培训活动，覆盖全国28个省市、200余家医疗机构，累计培训病理医师近3000人次。通过系统培训，尤其在HER2低表达与超低表达判读方面，参训病理医师的判读一致率从培训前约57%显著提升至约79%。同时，问卷调查结果显示，目前HER2 1+为最常见的HER2 IHC评分亚组，低表达与超低表达的总体比例为50%～74%，与研究报道结果基本一致，这进一步验证了指南推广与培训工作的实效性。
四、《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》发布后的热点问题总结
为进一步凝炼实践中的关键问题，中国乳腺病理学组通过问卷调查广泛征集全国病理医师的真实反馈。在此基础上，深入分析指南实施过程中临床与病理实践中常见的疑问与困惑，最终归纳提炼出7个最具代表性的热点问题，作为指南实施过程中亟需重点关注与深入探讨的核心内容：
1、HER2的蛋白表达与基因的异质性：
在IHC评估中，对HER2异质性的判断需建立在标本固定良好、切片质量可靠的前提下。对于HER2 IHC 3+表达存在明显区域差异的病例，2024版指南建议在病理报告中注明阳性浸润癌细胞占总浸润癌细胞的百分比。对于基因异质性，2024版指南在既往相关指南基础上细化了检测方法和报告要求，强调尽可能客观描述HER2基因的异质性和代表性区域选择的重要性；若原位杂交检测结果中出现HER2异质性，推荐在报告中体现分析的细胞数、平均HER2和CEP17拷贝数、HER2/CEP17比值，并报告扩增细胞群占所有浸润癌细胞的比例。特别值得注意的是，新辅助治疗后的手术样本与术前HER2状态存在不一致的比例可达19.5%～29.9%，其中13.1%～23.3%为HER2阳性转变为阴性，病理医师应如实报告这种变化，以保证后续治疗决策的科学性。
2、如何报告HER2超低表达的状态
随着T-DXd等抗体耦联药物治疗证据的不断积累，HER2低表达及超低表达患者逐渐成为乳腺癌靶向治疗的潜在人群。2024版指南明确，当≤10%的浸润癌细胞呈现不完整、微弱的细胞膜染色时属于“HER2超低表达”，建议具体报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”。2025年CAP专家组也更新了报告模板，将IHC 0进一步细化为完全无膜染色和“0+”（≤10%膜染色微弱、可辨识的肿瘤细胞）。专家组建议病理医师在诊断中应仔细甄别微弱膜染色的存在，遵照2024版指南报告此类情况，避免将背景染色或技术伪影误判为细胞膜染色，以提高判读的一致性。
3、HER2低水平表达的检测相关问题与判读难点
HER2低水平表达易受标本冷缺血时间、白片保存时间、切片厚度及抗体选择等多种因素影响。检测蜡块的选择也至关重要，研究表明，在单一蜡块检测中判定为HER2 IHC 0的病例，约38.4%在增加蜡块检测时可归类为HER2超低表达或HER2 1+。此外，判读中常遇到的非特异性染色，如“胞质微弱染色”、“边缘伪影”、“坏死旁染色”等，可能导致对HER2超低表达的误判，需格外警惕。T-DXd等抗HER2靶向治疗的获益人群筛选，需结合HER2表达水平进一步细化，区分HER2超低表达与IHC 1+，有助于发现潜在的疗效差异及不同表达水平患者的预后数据，也可为后续精准分层研究提供依据。
4、HER2检测外对照的设立
在HER2检测中，合理设置外对照对于结果的稳定性与判读一致性至关重要。2024版指南指南建议细化HER2染色梯度对照的设立，如此更有利于病理医师在判读时对膜染色强度的区分，验证IHC染色的灵敏性和准确性。推荐有条件单位对照设置包含IHC 0、IHC 1+、IHC 2+和IHC 3+不同评分的乳腺癌组织芯片或细胞系，以提供更全面细致的质量控制，并定期检测其阳性率以防止结果偏移，癌旁正常乳腺上皮细胞可作为阴性内对照。
为进一步规范与优化HER2检测外对照的设置，专家组在组织样本处理方面，建议关注及时固定与标准化流程的落实，从源头上保障样本质量；外对照的质控应常态化，建立高级病理医师共同审核的确认机制；建议尽可能设立梯度对照，至少涵盖HER2低水平表达和HER2 IHC 3+；为确保对照稳定性，建议选择稳定的组织或细胞系作为对照、避免白片放置过久；建议探索使用替代组织或商品化组织芯片，为实验室提供更多标准化选择。
5、HER2特殊染色模式的判读
2024版指南在少见染色模式处理方面旨在提高判读的可重复性和指南的适用性，在乳腺浸润性微乳头状癌和部分伴有腺腔形成的乳腺癌中，常呈特殊的基底及侧膜U型染色模式。若呈现弱-中等强度的U型细胞膜染色，应判为HER2 2+，并需要行原位杂交检测进一步明确HER2状态。若浸润癌的细胞膜已呈很深的棕褐色U型染色，可等同于完整的细胞膜染色。
IHC评分评估时需要仔细辨别是否存在胞膜染色，但在部分伴大汗腺分化的癌和神经内分泌肿瘤可出现细胞质染色，在对照和周围乳腺正常上皮染色质控满意的前提下，癌细胞若出现中到强的细胞质染色，阴/阳性结果难确定时可选择原位杂交检测确定HER2状态。对于弥漫胞质染色、干扰膜染色判的病例，可考虑更换抗体或补充原位杂交检测，以明确HER2状态。
6、分子病理在HER2低水平表达检测中的作用
RNA原位杂交技术（RNAscope）可对HER2 mRNA水平进行准定量，其检测结果与IHC评估的HER2蛋白表达具有良好一致性，在精准识别HER2低水平表达患者方面具有潜在应用价值。下一代测序（NGS）除评估HER2基因扩增外，还能识别HER2基因突变。但目前分子病理检测仍缺乏充分的临床试验证据和国际共识，尚未进入常规检测流程，当前阶段主要作为研究和探索性手段。
7、人工智能在HER2低水平表达检测中的作用
针对HER2低表达及超低表达病例中膜染色信号弱、不连续、人工判读主观性强等问题，人工智能技术逐渐被引入HER2检测流程。人工智能在数字病理图像分析中的应用，主要基于深度学习图像识别模型，能够对肿瘤细胞膜染色进行自动检测与量化分析，辅助病理医师综合判读。为确保人工智能系统在临床中的可推广性，其在图像输入环节需实现标准化处理，包括统一切片扫描参数（如分辨率、光源、色彩配置等）以及染色条件的质量控制。同时，人工智能模型的训练与应用应基于大样本、多中心数据集，结合本地病理特征进行算法阈值调整，确保不同机构间结果具有可比性。
五、总结与展望
《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》在保持与国际核心原则一致的同时，结合我国临床实践与真实世界研究经验，对HER2异质性、低/超低表达判读、外对照设置及特殊染色模式判读等关键环节提出了更具操作性的建议。通过对7个热点问题的梳理可以看出，HER2检测的精准性不仅依赖检测技术与判读标准的不断优化，更有赖于质控体系的规范化和多学科团队的协作。未来，结合真实世界数据与多中心研究，加强国际合作，将推动HER2检测标准化进程，为个体化治疗提供更加坚实的循证依据。
▌参考文献：
1、《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组.乳腺癌HER2检测指南（2024版）[J].中华病理学杂志，2024，53(12):1192-1202.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20241009-00664.
2、刘月平，杨文涛.《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》发布后的热点问题[J].中华病理学杂志，2025，54(12)：1256-1261.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20251009-00666
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