2026年3月5日~7日，“南北汇·第八届乳腺癌肿瘤论坛”在沈阳盛大召开，汇聚南北智慧，研讨乳腺癌热点问题。会上，西安交通大学第一附属医院杨谨教授报告了《CDK靶点和治疗：从发现到变革的二十年征程》讲题，在激素受体阳性（HR+）乳腺癌领域，靶向CDK的治疗策略经过长足发展，通过细胞周期概念提出、机制阐明、基础研究、转化研究、临床研究等一系列循证进步，逐步从CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）时代迈入CDK2/4/6抑制剂（CDK2/4/6i）时代，并向更广阔的领域、更多组合搭配发展。《肿瘤瞭望》就此特别访谈杨谨教授，系统盘点了靶向CDK治疗发展里程碑，重点探讨了由中国研发的全球首个CDK2/4/6i库莫西利的地位及影响，并展望了未来的发展趋势。
编者按：2026年3月5日~7日，“南北汇·第八届乳腺癌肿瘤论坛”在沈阳盛大召开，汇聚南北智慧，研讨乳腺癌热点问题。会上，西安交通大学第一附属医院杨谨教授报告了《CDK靶点和治疗：从发现到变革的二十年征程》讲题，在激素受体阳性（HR+）乳腺癌领域，靶向CDK的治疗策略经过长足发展，通过细胞周期概念提出、机制阐明、基础研究、转化研究、临床研究等一系列循证进步，逐步从CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）时代迈入CDK2/4/6抑制剂（CDK2/4/6i）时代，并向更广阔的领域、更多组合搭配发展。《肿瘤瞭望》就此特别访谈杨谨教授，系统盘点了靶向CDK治疗发展里程碑，重点探讨了由中国研发的全球首个CDK2/4/6i库莫西利的地位及影响，并展望了未来的发展趋势。
01
肿瘤瞭望：此次南北汇上，您就《CDK靶点和治疗：从发现到变革的二十年征程》这一主题做了重要报告。回顾过去二十年，靶向CDK通路的药物研发中有哪些关键里程碑事件？又对当下的临床治疗带来哪些影响？
杨谨教授：1953年，通过对蚕豆根尖细胞的实验发现，DNA的合成并不在分裂期，而是在分裂间期，由此提出了“细胞周期”的概念，对我们理解生命的基本单位——细胞的自我复制和调控稳态具有非常重要的意义[1]。随后，通过酵母突变体与生物化学技术，逐渐鉴定出调控细胞周期的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）及其细胞周期蛋白（Cyclin），二者相互作用可驱动细胞周期进程[2]。基于对细胞周期及其精准调控的发现，三位科学家于2001年被授予诺贝尔生理和医学奖[3]。我认为，从细胞周期概念的提出到细胞周期及其精准调控机制的阐明，是第一个非常重要的里程碑。
早期围绕细胞周期发掘的靶点均为泛靶点，往往导致相关药物毒性高、疗效低。Dennis J Slamon教授和Richard S Finn教授在实验室即将淘汰的化合物中，通过延长的细胞抑制实验，发现了精准靶向CDK4/6的抑制剂可以使HR+乳腺癌细胞走向了衰老和凋亡，且与内分泌治疗具有协同作用，促进了临床转化，这是第二个重要里程碑[4]。
第三个更加重要的里程碑，即以CDK4/6为基础，进行了PALOMA系列、MONALEESA系列、MONARCH系列、DAWNA系列等诸多临床研究，并取得了一系列阳性结果。
综上，从细胞周期概念的提出、细胞周期精准调控机制的阐明、转化医学聚焦的CDK4/6靶点、临床研究的证实等方面的发展，形成了从基础研究、转化破局到临床变革的重要范本，最终改写了HR+/HER2-乳腺癌的整体治疗结局。
02
肿瘤瞭望：CDK2/4/6i库莫西利被认为是CDK抑制剂的新突破，您认为其与传统CDK4/6i主要区别是哪些，带来的临床获益是什么？
杨谨教授：CDK4/6i从晚期到早期辅助强化的一系列临床研究陆续取得了阳性结果，改变了临床实践。当前CDK4/6i面临的最大问题是耐药，比如下游靶蛋白RB磷酸化、PAM通路活化、CyclinE与CDK2的异常等。《Nature communication》的一篇文章指出，对于哌柏西利耐药的细胞株，予以CDK2i可使耐药细胞株治疗药物的半数有效治疗浓度（IC50）明显下降，凋亡指数明显增高；对于CyclinE过表达乳腺癌细胞，CDK2i与CDK4/6i联合具有更好的协同效应，其机制在于CDK2i可以引起细胞周期抑制蛋白p21表达，并在体外移植瘤上得到了显著的展现[5]。目前国际上整体的研发思路包括靶向CDK2、特异性CDK4或CDK2/4/6等，2025年Dennis J Slamon教授的一篇综述也就此进行了整体展望[6]。
CDK2/4/6i库莫西利在传统CDK4/6i结构上进行了全面优化：
一方面，它通过引入异丙基吲哚母核，增强了与靶蛋白结合作用，具有更高的CDK4选择性。此前国际研究者对乳腺癌CDK谱系筛选发现，HR+乳腺癌细胞对CDK4抑制的敏感性要明显强于CDK6抑制，所以精准抑制CDK4对乳腺癌细胞有更好的增殖阻滞效应[7]。
对于乳腺癌细胞而言，其G1期主要由CDK4驱动，而CDK6则大量存在于骨髓细胞中。基于该机制的优化，库莫西利在保持强效抗肿瘤效果的同时，在一定程度上降低了骨髓抑制的发生。传统的CDK4/6i哌柏西利、瑞波西利、达尔西利等血液学毒性较高，甚至接近100%，其中≥3级中性粒细胞减少症的发生率均超过50%[8，9，10]。CULMINATE-1研究是CDK2/4/6i库莫西利联合氟维司群对比氟维司群单药治疗内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床研究，库莫西利的主要≥3级治疗期间不良事件（TEAE）为中性粒细胞降低，发生率仅为24.74%，极大降低了骨髓抑制发生风险[11]。
另一方面，库莫西利可与CDK2的铰链区形成双氢键，稳定发挥CDK2抑制作用，这是传统CDK4/6i所不具备的独特优势。在此次的报告中，我展示了CDK2抑制作为细胞周期调控另一个关键节点的机制。CDK2的异常激活可以形成绕过CDK4/6的旁路激活途径，进一步使下游RB蛋白磷酸化，导致E2F基因转录。因此，库莫西利独特的CDK2抑制机制，不仅能够协同CDK4抑制机制增强抗肿瘤效果，还将进一步克服传统CDK4/6i的耐药问题[12，13]。
在CULMINATE-1研究中，库莫西利联合氟维司群组较氟维司群组显著延长中位无进展生存期（PFS），为16.62个月vs 7.46个月，疾病进展或死亡风险降低64%（HR=0.36，P＜0.0001），在数值方面与传统CDK4/6i的临床研究相比，取得了较为理想的风险降低。
CULMINATE-1研究库莫西利联合氟维司群（试验组）与氟维司群（对照组）的PFS
另外，两组确认的客观缓解率（ORR）为40.21%vs 12.12%（P<0.0001），这也是HR+乳腺癌二线治疗中，靶向CDK机制策略下ORR首度超过40%，从而为临床提供了疗效突出的治疗选择。我中心参与该研究的患者中，已有3位患者的PFS超过40个月，也显示了对耐药人群的有效性[11]。
03
肿瘤瞭望：库莫西利当前已获批用于二线治疗，您如何看待这款CDK2/4/6i在HR阳性乳腺癌一线和早期辅助治疗的潜力？
杨谨教授：基于CULMINATE-1研究，2025年12月库莫西利已经获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，为HR+晚期乳腺癌二线治疗带来了新的选择。
在一线治疗方面，2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，宋尔卫院士牵头的CULMINATE-2研究显示，库莫西利联合氟维司群较氟维司群显著延长了mPFS，为未达到vs 20.2个月，降低了44%的疾病进展或死亡风险（HR=0.56，95%CI 0.40，0.78，P=0.0004）。该研究可信度高，氟维司群单药表现与既往研究一致，同时各亚组获益一致，尤其是肝转移、内脏转移人群的HR数据表现更优。
CULMINATE-1研究库莫西利联合氟维司群与氟维司群的PFS
在近期缓解率方面，库莫西利联合氟维司群组确认的ORR为59.3%，较氟维司群对照组的42.3%提升了17%，显示了强效的肿瘤抑制作用[14]。我中心参与该研究的多数患者中也展现了良好的缩瘤效应，并呈现持续缩小的特点，mPFS可超过30个月，为患者带来了更好的疗效。在安全性方面，主要的≥3级不良事件为中性粒细胞减少，发生率为20.3%，停药率仅为3.5%，在一线治疗中展现了非常好的安全性。
传统的CDK4/6i从二线治疗、一线治疗，逐渐发展到辅助治疗领域，一系列临床研究证实了该研发策略的可行性。在保留CDK4/6i核心优势基础上，进一步优化机制的CDK2/4/6i在HR+晚期乳腺癌二线、一线的探索中均展现了良好的疗效和可靠的安全性，相信其能延续CDK4/6i发展路径，成为内分泌治疗的必要选择。特别期待未来由徐兵河院士、刘强教授牵头的CDK2/4/6i用于术后强化辅助治疗的研究能够取得阳性结果。另外，我中心也参与了术后库莫西利强化辅助治疗研究，目前入组的患者仍在随访中，敬请关注。
04
肿瘤瞭望：基于二十年进展，您认为靶向CDK药物未来还有哪些值得关注的方向？
杨谨教授：我个人认为，靶向细胞周期治疗以CDK4、CDK6为开端，但绝非终点。如今，越来越多针对细胞周期相关耐药机制的新靶点、新产品正在开发中，国内外多家药企均围绕CDK2、CDK4、CDK2/4/6等展开研发策略，比如CDK4特异性抑制剂Atirmociclib正在开展全球III期临床研究，展现了较低的血液学毒性，国内也在进行相关研究[15]。此外，CDK7抑制剂、CDK2/4抑制剂的研究也在进行中。
我们非常欣喜地看到，此类细胞周期相关抑制剂已不再局限于HR+乳腺癌领域。PATINA研究显示CDK4/6i联合抗HER2治疗及内分泌治疗在HR+/HER2+乳腺癌中取得了阳性结果，为患者带来了长期生存和更高的生活质量[16]。在其他的实体瘤中，CDK4/6i已经获批了脂肪肉瘤的适应症，未来在尤文氏肉瘤、前列腺癌中也将会取得破局。诸如此类的进展均需要我们通过基础研究、转化研究、临床研究等一系列循证不断拓展，最终方能改变临床实践。
参考文献：
[1]Howard，A.and Pelc，S.R.Synthesis of deoxyribonucleic acid in normal and irradiated cells and its relation to chromosome breakage.Heredity(suppl.)，6:261–273，1953.
[2]Hartwell LH，Culotti J，Reid B.Genetic control of the cell-division cycle in yeast.I.Detection of mutants.Proc Natl Acad Sci U S A.1970;66(2):352-359.doi:10.1073/pnas.66.2.352
[3]Bruce，D.The Nobel Prize for Physiology or Medicine 2001.Genome Biol 2，spotlight-20011008-02(2001).https://doi.org/10.1186/gb-spotlight-20011008-02
[4]Finn RS，Dering J，Conklin D，et al.PD 0332991，a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor，preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro.Breast Cancer Res.2009;11(5):R77.doi:10.1186/bcr2419
[5]Armand J，Kim S，Kim K，et al.Therapeutic benefits of maintaining CDK4/6 inhibitors and incorporating CDK2 inhibitors beyond progression in breast cancer.Elife.2025;14:RP104545.Published 2025 Dec 29.doi:10.7554/eLife.104545
[6]Finn RS，Rugo HS，Cortes J，et al.A Decade After Approval of the First CDK4/6 Inhibitor:A Look Back at Palbociclib’s Journey from Discovery to Approval and What’s Next in CDK Inhibition in Breast Cancer.Target Oncol.2025;20(6):917-936.doi:10.1007/s11523-025-01175-z
[7]Palmer CL，Boras B，Pascual B，et al.CDK4 selective inhibition improves preclinical anti-tumor efficacy and safety.Cancer Cell.2025;43(3):464-481.e14.doi:10.1016/j.ccell.2025.02.006
[8]Cristofanilli M，Rugo HS，Im SA，et al.Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Women with HR+/HER2-ABC:Updated Exploratory Analyses of PALOMA-3，a Double-blind，Phase III Randomized Study[J].Clin Cancer Res.2022;28(16):3433-3442.doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0305j.cn112152-20241009-00435
[9]Slamon DJ，Neven P，Chia S，et al.Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive，human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial:updated overall survival[J].Ann Oncol.2021;32(8):1015-1024.doi:10.1016/j.annonc.2021.05.353
[10]Xu B，Zhang Q，Zhang P，et al.Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer:a randomized，phase 3 trial[J].Nat Med.2021;27(11):1904-1909.doi:10.1038/s41591-021-01562-9
[11]殷咏梅.库莫西利（TQB3616）联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌：一项随机、双盲、平行对照的3期临床试验.2024 CSCO创新专场口头报告.
[12]Wang X，Zhao S，Xin Q，et al.Recent progress of CDK4/6 inhibitors’current practice in breast cancer[J].Cancer Gene Therapy，2024，31(9):1283-1291.DOI:10.1038/s41417-024-00747-x.
[13]Sherr CJ，Beach D，Shapiro GI.Targeting CDK4 and CDK6:From Discovery to Therapy.Cancer Discov.2016;6(4):353-367.doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0894
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[16]Ciruelos E，Pascual T，Villacampa G，et al.Palbociclib，Trastuzumab，and Endocrine Therapy in Pretreated HER2-Positive and PAM50 Luminal Advanced Breast Cancer:Randomized Phase II，SOLTI-1303 PATRICIA Trial.Clin Cancer Res.2026;32(4):674-683.doi:10.1158/1078-0432.CCR-25-2882
杨谨教授
医学博士、主任医师/教授、博士生导师
西安交通大学第一附属医院癌症中心主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤专业委员会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师学会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会委员兼乳腺学组副主任委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
陕西省五一巾帼标兵
主持国家自然科学基金面上项目5项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项
京公网安备 11010502033352号