近年来，靶向于TROP2的新型抗体偶联药物（ADC）在HER2阴性晚期乳腺癌（HER2-mBC）领域展现了巨大的应用潜力，我国自主研发的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan；sac-TMT，亦称SKB264/MK-2870）一路高歌猛进，成为首个获批治疗乳腺癌的国产TROP2 ADC。在获批晚期三阴性乳腺癌（TNBC）相关适应症后，近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）正式受理了芦康沙妥珠单抗治疗HR+/HER2-mBC相关适应症的新药上市申请（NDA），拟用于既往接受过内分泌治疗且在晚期或转移性阶段接受过其他系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者，且被纳入优先审评，有望进一步改变我国乳腺癌的临床实践。
编者按：近年来，靶向于TROP2的新型抗体偶联药物（ADC）在HER2阴性晚期乳腺癌（HER2-mBC）领域展现了巨大的应用潜力，我国自主研发的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan；sac-TMT，亦称SKB264/MK-2870）一路高歌猛进，成为首个获批治疗乳腺癌的国产TROP2 ADC。在获批晚期三阴性乳腺癌（TNBC）相关适应症后，近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）正式受理了芦康沙妥珠单抗治疗HR+/HER2-mBC相关适应症的新药上市申请（NDA），拟用于既往接受过内分泌治疗且在晚期或转移性阶段接受过其他系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者，且被纳入优先审评，有望进一步改变我国乳腺癌的临床实践。
△CDE受理截图
锚定临床治疗需求
为HR+/HER2-mBC寻找新的“解救者”
乳腺癌是威胁我国女性健康的第一大恶性肿瘤，每年新发病例超40万，死亡病例10余万[1]；而其中有将近70%为HR+/HER2-乳腺癌[2]。作为最常见的分子亚型，HR+/HER2-乳腺癌代表了最为广泛的临床治疗需求。根据最新版的ABCC、CSCO-BC、CBCS&CSOBO等权威指南[3-5]及临床实践现状，对于内脏危象等需要快速控制疾病，以及既往内分泌治疗耐药或不适合内分泌治疗的HR+/HER2-mBC患者，可首选解救化疗，并且主要参考三阴性乳腺癌（TNBC）首选紫杉类化疗方案。经一线化疗失败的患者，后线治疗尚无标准，卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、艾立布林等单药化疗的疗效有限，客观缓解率仅为14%~22.9%，生存预后较差，中位无进展生存期（PFS）仅为4.0~4.9个月[6]，亟需更有效的治疗药物以满足患者的治疗需求。
近年来，不同靶点的新型抗体偶联药物（ADC）在HER2-mBC取得突破性进展，其中滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是较为热门的新型ADC研发靶点。临床中，大约有80%的乳腺癌存在TROP2过表达，尤其HR+/HER2-乳腺癌和TNBC的TROP2阳性表达率更高[7]。国内外已有多款TROP2 ADC正在研究开发中，此类ADC的临床应用无需治疗前检测TROP2靶点，覆盖人群更广、节省了检测费用。然而，目前国内仅有一款进口TROP2 ADC获批HR+/HER2-mBC相关适应症，主要用于经内分泌治疗且在转移性疾病阶段接受过至少2种其他系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性HR+/HER2-mBC。因此，我们期待有国产TROP2 ADC满足更多患者的治疗需求，并且能够将治疗线序稳步向前拓展。
药物机制全面升级
TROP2 ADC“新势力”芦康沙妥珠单抗
TROP2 ADC主要由人源化TROP2单克隆抗体、高活性载荷通过连接子偶联而成，目前开发的TROP2 ADC在药物作用机制（MOA）方面存在差异，导致疗效和安全性表现不尽相同。芦康沙妥珠单抗是我国首个自主研发且具有国际品质的TROP2 ADC，存在多方面的MOA差异化优势[8]。
首先，芦康沙妥珠单抗的抗体具有高亲和力，解离平衡常数（KD，越低表明亲和力越高）低至0.31nM，亲和力是同类TROP2 ADC的近100倍[8-9]，可大大增加肿瘤细胞内吞的药物数量。
再者，芦康沙妥珠单抗具有理想的稳定性和低脱靶效应，这主要得益于两方面的MOA优势：一是使用自主研发的单侧不可逆偶联技术，使得抗体端与连接子稳定结合；二是采用了引入甲基砜结构的全新拓扑异构酶I抑制剂T030作为载荷，与连接子的稳定性更高。连接子两端的稳定性增加，能够充分避免药物提前释放到全身，减小毒副作用。
此外，高药物抗体比（DAR）和旁观者效应使其肿瘤杀伤作用大大提高。芦康沙妥珠单抗的DAR高达7.4而且均质性好；在稳定到达肿瘤部位后，通过连接子pH敏感性裂解和胞内酶解的双重机制，释放具有膜透性的载荷，从而发挥强大的旁观者效应，对靶标细胞周围的肿瘤产生毒性作用。
△芦康沙妥珠单抗的药物结构示意图
得益于药物机制的全面升级，芦康沙妥珠单抗在HER2-mBC领域已取得一系列突破性研究进展，基于III期OptiTROP-Breast01研究[11]，芦康沙妥珠单抗已经于2024年11月在国内获批用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种针对晚期治疗）的mTNBC成人患者，并获得ABCC、CSCO-BC、CBCS&CSOBO等权威指南的推荐[3-5]；其在HR+/HER2-mBC领域的应用也令人充满期待。
下一站，HR+/HER2-mBC
芦康沙妥珠单抗新适应症“近在咫尺”
芦康沙妥珠单抗的HR+/HER2-mBC领域已经积累了一定的循证医学证据。2023年ESMO大会的口头报告中，报道了篮子试验KL264-01的HR+/HER2-mBC队列数据[11]。该队列的患者有79%既往接受过≥2次转移性疾病化疗，100%接受过紫杉醇化疗，65.8%接受过CDK4/6抑制剂治疗。针对此类经过多线治疗的患者，芦康沙妥珠单抗仍可取得36.8%的ORR，且不同HER2表达水平、原发或继发内分泌耐药、既往是否CDK4/6i经治的患者均展现了一致的疗效获益。这些疗效数据令人惊喜，高于化疗的历史报道数据，尤其ORR提升了2~3倍；在已报道的HR+/HER2-mBC后线治疗研究中，多数TROP2 ADC的中位PFS为4.3~6.9个月[12-15]，而KL264-01研究中芦康沙妥珠单抗的中位PFS达到11.1个月。
此外，芦康沙妥珠单抗的不良事件可管可控，常见的≥3治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少（36.6%）、白细胞减少（22%）、贫血（14.6%）等血液毒性，临床处理经验丰富，没有报告神经毒性、眼毒性和间质性肺病（ILD）等特殊不良事件。基于KL264-01研究展示的积极疗效和安全性，2025年CSCO BC诊疗指南已经将芦康沙妥珠单抗作为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌CDK4/6i经治患者的解救治疗推荐[4]，这也是首个获指南推荐HR+/HER2-mBC治疗的国产TROP2 ADC。
△KL264-01研究：芦康沙妥珠单抗治疗HR+/HER2-mBC的疗效和生存获益
本次受理是基于OptiTROP-Breast02注册III期研究的积极结果。该研究旨在进一步评估芦康沙妥珠单抗对比研究者选择化疗用于HR+/HER2-mBC患者的疗效和安全性，入组患者为既往接受过至少一线（但不超过四线）化疗失败，且在任何疾病阶段接受过至少一种CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性HR+/HER2-（IHC 0，或IHC 1+，或IHC 2+且ISH-）乳腺癌患者。入组患者随机接受芦康沙妥珠单抗或研究者选择的化疗（艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨）。根据预设的期中分析，该研究达到主要疗效终点，与研究者选择化疗方案相比，芦康沙妥珠单抗单药疗法在主要终点由盲态独立评审委员会（BIRC）评估的PFS方面具有显著统计学意义和临床意义的改善，显著降低疾病进展或死亡风险。芦康沙妥珠单抗显示出总生存期（OS）获益趋势。
△SKB264-III-10研究设计
基于积累的循证医学证据，日前药企向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）递交了芦康沙妥珠单抗治疗HR+/HER2-mBC的新适应症上市申请（NDA），并已被纳入优先审评程序；该药物拟被用于既往接受过内分泌治疗且在晚期或转移性阶段接受过其他系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者。相信随着临床研究结果的公布以及新适应症的正式获批，芦康沙妥珠单抗将进一步改变临床实践，造福更多乳腺癌患者。
总结和展望
芦康沙妥珠单抗在药物机制的全面升级，使其疗效和安全性均有质的提升。基于临床未被满足的治疗需求，芦康沙妥珠单抗的临床进阶之路越走越宽，从mTNBC后线治疗开始，稳步拓展至HR+/HER2-mBC，III期临床试验也由晚期治疗推进至（新）辅助治疗阶段，治疗模式则从单药到不同机制药物的多种联合探索，更多研究还在持续评估和计划开展中，芦康沙妥珠单抗有望在HER2-乳腺癌治疗发挥基石作用。
△芦康沙妥珠单抗在HER2-乳腺癌中的研究布局
参考文献
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