2025年ESMO年会见证了DESTINY-Breast系列两项重磅研究——DB-11[2]与DB-05[1]研究数据的揭晓，标志着抗体偶联药物（ADC）为HER2阳性乳腺癌患者带来的获益已经从晚期延伸到早期阶段。回顾T-DXd的全面布局：从晚期后线单药破局，到晚期一线“T-DXd+P”组合确立优势，再到辅助、新辅助治疗的明确获益，其卓越疗效正推动治疗重心从晚期生存延长向早期根治的目标加速转移。基于此，肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授，深入解读DB-11及DB-05研究，分析T-DXd对HER2阳性早期乳腺癌治疗格局的影响，并展望HER2阳性乳腺癌治疗的未来演进路径。
编者按：2025年ESMO年会见证了DESTINY-Breast系列两项重磅研究——DB-11[2]与DB-05[1]研究数据的揭晓，标志着抗体偶联药物（ADC）为HER2阳性乳腺癌患者带来的获益已经从晚期延伸到早期阶段。回顾T-DXd的全面布局：从晚期后线单药破局，到晚期一线“T-DXd+P”组合确立优势，再到辅助、新辅助治疗的明确获益，其卓越疗效正推动治疗重心从晚期生存延长向早期根治的目标加速转移。基于此，肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授，深入解读DB-11及DB-05研究，分析T-DXd对HER2阳性早期乳腺癌治疗格局的影响，并展望HER2阳性乳腺癌治疗的未来演进路径。
01
新辅突破
DB-11研究[2]为高危早期患者带来pCR提升的“新突破”与化疗降阶的“新探索”
DB-11是一项全球多中心、随机、开放性III期研究，旨在评估T-DXd（5.4 mg/kg）单药或T-DXd序贯紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）作为新辅助治疗与标准治疗方案相比在高风险（淋巴结阳性[N1-3]或原发肿瘤分期T3-4期）、局部晚期或炎性HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共设置了三个治疗臂：ArmA T-DXd单药组（N=286）：8周期T-DXd；ArmB T-DXd-THP组（N=321）：4周期T-DXd治疗后，序贯4周期THP；ArmC ddAC-THP组（N=320）：4周期剂量密集多柔比星+环磷酰胺（ddAC）后，序贯4周期THP（传统标准方案）；并根据患者的HR状态和HER2状态进行了分层，主要终点是pCR率（BICR）。次要终点包括无时间生存期（EFS）、总生存期（OS）和安全性等。
此外，研究中对于术后治疗路径，设计如下：达到pCR的患者，术后接受放疗和曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗；而未达pCR（non-pCR）的患者，则接受T-DM1进行强化辅助治疗。这为未来T-DXd新辅助后的临床实践提供了参考方向。
2025年ESMO年会上公布的研究结果显示，该研究达到了其主要终点，T-DXd-THP组取得了67.3%的pCR率，显著高于ddAC-THP组56.3%的pCR率，绝对差值达11.2%。这意味着，近七成接受新方案的患者手术后乳腺和淋巴结中检测不到任何残留的浸润癌细胞。尤其在HR+人群中，T-DXd-THP方案依然取得了超过60%的pCR率（61.4%vs 52.3%），HR-患者中pCR率高达83.1%（83.1%vs 67.1%），结果提示新辅助选择T-DXd-THP方案时无论HR状态如何，患者均能取得较好的pCR率。
更值得注意的是，T-DXd-THP组高达81.3%的患者达到了残留癌症负荷0-1级（RCB 0-1），即几乎为无瘤状态，相较于ddAC-THP组（69.1%）提高了12.2%；HR+和HR-亚组也分别提高13.3%和9.2%，显示了显著的肿瘤退缩效果。
此外，T-DXd-THP组早期数据（24个月）也显示出积极的EFS获益趋势（HR=0.56），预示着pCR的获益有望转化为长期的生存改善。
安全性方面，T-DXd-THP vs ddAC-THP≥3级不良事件发生比例分别为37.5%和55.8%，由于AE导致的治疗终断比例分别为37.8%和54.5%，在血液学毒性以及心脏毒性方面T-DXd-THP也更具优势。而临床医生关注的间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p）发生率较低，T-DXd-THP≥3级发生率低于对照组（0.6%vs 1.9%）。
基于DB-11研究，HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗有了全新且强效的选择。进一步证实ADC药物在早期应用的疗效优势，通过有效管理其毒性，可以为患者提供一条通往治愈的、耐受性更佳的诊疗新路径。
02
DB-05研究[1]
为non-pCR早期乳腺癌患者辅助强化方案提供新思路，实现疗效与安全性的双重突破
DB-05研究是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估T-DXd与T-DM1在高危HER2阳性早期接受新辅助治疗后仍有残留浸润病灶的患者辅助治疗中的疗效与安全性。研究共入组了1600多例患者，按1:1随机分配接受T-DXd或T-DM1治疗。主要终点为无浸润性疾病生存期（IDFS），关键次要终点为无病生存期（DFS），其他次要终点包括OS、无远处复发间期（DRFI）、无脑转移复发间期（BMFI）和安全性。
研究结果显示，T-DXd组相较于T-DM1组显著改善了3年IDFS。T-DXd组的3年IDFS率为92.4%，而T-DM1组为83.7%，绝对获益达8.7%。风险比（HR）仅为0.47（95%CI：0.34-0.66；P＜0.0001），意味着疾病复发或死亡风险降低了53%，并且这一获益在所有预设亚组中均保持一致，包括术前疾病分期、术后淋巴结状态或前期抗HER2治疗方案等。
此外，关键次要终点3年DFS率提升8.8%（92.3%vs 83.5%；HR=0.47；95%CI：0.34-0.66；P＜0.0001），3年DRFI率显著提升7.8%（93.9%vs 86.1%，HR=0.49），在降低脑转移发生风险方面，T-DXd组也呈现优势（3年BMFI:97.6%vs 95.8%HR=0.64）。虽然目前OS数据成熟度为2.9%，但从KM曲线上已经能看出T-DXd的获益趋势（HR=0.61）。
安全性方面，T-DXd组与T-DM1组的≥3级不良事件发生率相当（50.6%vs 51.9%）。
DB-05作为全球首个在HER2阳性早期乳腺癌non-pCR人群中头对头比较T-DXd与T-DM1用于术后辅助治疗的III期临床试验，其成功不仅验证了T-DXd在早期阶段的卓越疗效，8.7%的绝对获益意味着它为那些non-pCR的患者提供了一条更为有效的“术后强化”方案，为其走向“治愈”提供了更多机会。
03
专家点评
在乳腺癌精准治疗的时代背景下，HER2阳性乳腺癌因其独特的生物学特性，始终是临床关注的焦点。回顾当前新辅助治疗方案，《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025）》[3]和《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版）》[4]推荐的方案多以含蒽环类、铂类联合抗HER2靶向药物联合为主。临床中，部分患者因心脏毒性、血液学毒等问题无法完成既定方案，故此，TRAIN-2[5]、HELEN-006[6]等研究让我们看到学者们也在探寻如何在保障pCR率的情况下做到“去蒽环”、“去铂类”，基于ADC药物在晚期乳腺癌患者治疗中的卓越疗效，因此，我们对ADC的早期探索数据充满期待。
此次ESMO年会上，DB-11研究的公布具有里程碑意义——作为首个应用ADC药物在乳腺癌患者新辅助治疗中取得阳性结果的III期临床试验，T-DXd-THP方案显著提升了患者的pCR率（pCR率达67.3%，较传统ddAC-THP方案56.3%的pCR率，绝对差值达11.2%），且在HR+和HR-亚组中均表现优异（pCR率分别为61.4%和83.1%）。更为重要的是，该方案通过“去蒽环”设计，降低了心脏毒性及血液学不良事件的发生率（≥3级不良事件较传统方案减少18.3%），精准满足了早期乳腺癌患者对治愈与安全性的双重临床诉求，预示着乳腺癌新辅助治疗迈入“ADC时代”。
在辅助治疗领域，T-DM1凭借KATHERINE研究，为新辅助治疗后non-pCR的患者提供了生存获益（T-DM1对比曲妥珠单抗3年IDFS率：88.3%vs.77.0%；HR 0.50；P＜0.001），成为目前non-pCR患者辅助治疗的标准方案，但初始不可手术、新辅助治疗后淋巴结阳性、激素受体阴性这部分患者其疗效仍存在提升空间。本届ESMO大会上，DB-05研究的突破性数据显示，T-DXd与T-DM1头对头比较的3年IDFS率绝对获益达8.7%（92.4%vs 83.7%，HR 0.47，95%CI：0.34-0.66；P＜0.0001）。此外，T-DXd在改善无病生存（3年DFS率提升8.8%，HR=0.47）、延长无远处复发间期（3年DRFI率提升7.8%，HR=0.49）、降低患者脑转移风险（3年BMFI：97.6%vs 95.8%HR=0.64）等方面也有更好的获益，进一步证明了其作为辅助强化治疗的潜力。OS数据虽不成熟，但有获益趋势，期待未来随访数据能证实其OS获益，最终实现从“延缓复发”到“长期治愈”的跨越。
04
总结与期望
着眼现在，乳腺癌的系统治疗正在实现“精准化”与“个体化”，我们希望看到更多新药在临床研究中取得阳性结果，助力更多乳腺癌患者实现“治愈”。看未来，ADC耐药机制的进一步探索，以及ADC后的治疗方案仍是挑战与难题，希望更多证据的出现为ADC治疗进展后提供新路径。
▌参考文献：
[1]、Geyer C，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with high-risk human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)primary breast cancer(BC)with residual invasive disease after neoadjuvant therapy(tx):Interim analysis of DESTINY-Breast05.ESMO Congress 2025-LBA1.
[2]、Harbeck N，et al.DESTINY-Breast11:neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone(T-DXd)or followed by paclitaxel+trastuzumab+pertuzumab(T-DXd-THP)vs SOC for high-risk HER2+early breast cancer(eBC).ESMO Congress 2025-Abstract 291O.
[3]、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025）》.人民卫生出版社，2025年4月.
[4]、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，上海市抗癌协会.CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025版）
[5]、van der Voort，Anna et al.“Three-Year Follow-up of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Anthracyclines in the Presence of Dual ERBB2 Blockade in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer:A Secondary Analysis of the TRAIN-2 Randomized，Phase 3 Trial.”JAMA oncology vol.7，7(2021):978-984.doi:10.1001/jamaoncol.2021.1371
[6]、Chen，Xiu-Chun et al.“De-escalated neoadjuvant weekly nab-paclitaxel with trastuzumab and pertuzumab versus docetaxel，carboplatin，trastuzumab，and pertuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer(HELEN-006):a multicentre，randomised，phase 3 trial.”The Lancet.Oncology vol.26，1(2025):27-36.doi:10.1016/S1470-2045(24)00581-3
专家简介
金锋教授
二级教授主任医师博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组名誉副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国医师学会外科分会乳腺外科专家组副组长
北京乳腺病防治学会副理事长
中国人体健康科技促进会乳腺癌专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
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